Analyse der Interaktion zwischen antiviralen CD8+ T-Zellen und der Evolution des Hepatitis C Virus
In dieser Arbeit wurde die Interaktion zwischen der zellulären Immunantwort und der Evolution des Hepatitis C Virus untersucht. Zum einen wurde die Abhängigkeit der
Virusevolution von der HLA-Klasse I-Ausstattung untersucht und die immunologischen Auswirkungen von Mutationen in CD8+ T-Zell-Epitopen charakterisiert. Zum anderen wurde die Bedeutung von Mutationen in Zielepitopen von CD8+ T-Zellen für die virale Fitness untersucht. Schließlich wurde ein
experimentelles System etabliert, mit dem man die Auswirkungen von Sequenzunterschieden auf die Präsentation von endogen prozessierten Antigenen bestimmen kann. Grundlage für diese Untersuchungen ist eine Kohorte von 2867 Patientinnen, die 1977/78 durch kontaminierte Anti-D Immunglobuline in einem großen Ausbruch infiziert worden ist. Da der Infektionszeitpunkt und die Virussequenz der Infektionsquelle bekannt sind, konnte die Virusevolution nach 30 Jahren detailliert untersucht werden.
In the present study the interaction between the adaptive cellular immune response and the evolution of the hepatitis C virus was analyzed in great detail. In the first part
the impact of HLA-class-I associated selection pressure on viral evolution and influence of mutations in epitopes on recognition by CD8+ T-cell was characterized. Next the consequences of escape mutations on viral fitness were determined. Finally, an experimental system was established that allows analysis of the impact of viral sequence polymorphisms on presentation of the endogenously processed antigen. This project was based on a common HCV genotype (GT) 1b outbreak that occurred after inoculation of contaminated anti-D immunoglobulin to women in 1977/78. This East-German anti-D cohort represents a unique HCV cohort, because sequence heterogeneity of the inoculum and most transmission factors are known and well controlled.
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