Effekt von Progestinen auf die Angiogenese und Dezidualisierung ektoper endometrialer Läsionen im humanisierten Endometriose-Mausmodell

Sannecke, Carolin

Die Endometriose zählt zu den häufigsten benignen gynäkologischen Erkrankungen und ist charakterisiert durch das Vorkommen endometrialen Gewebes außerhalb des Cavum uteri. Die gängigen Hormontherapien führen durch die starke Absenkung der Serum-Östrogenkonzentration jedoch zu einer Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen. Daher stehen Progestine als therapeutische Option zunehmend im Fokus. Die zellbiologischen Mechanismen der Progestinwirkung auf Endometrioseherde sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Man geht davon aus, dass vor allem das endometriale Stroma für die Anheftung und Invasion des endometrialen Gewebes in ektopen Lokalisationen verantwortlich ist. Die Erkrankung wird möglicherweise durch eine Proliferation oder Differenzierung der ektopen Endometriumzellen beeinflusst. Die Progestine sind dafür bekannt, dass sie die Proliferation im Endometrium hemmen und zu einer epitheloiden Transformation der Stromazellen zu Deziduazellen führen. Eine essentielle Voraussetzung für die Persistenz des ektopen Gewebes in der Peritonealhöhle ist zudem - wie auch bei malignen Tumoren – die Bildung neuer Blutgefäße. In dieser Studie wurde der Effekt unterschiedlicher Progestine zum einen auf die Angiogenese in den ektopen endometrialen Läsionen, zum anderen auf die Induktion der Dezidualisierung in einem etablierten Endometriose-Nacktmausmodell analysiert.
Die Quantifizierung neugebildeter Blutgefäße im ektopen Endometrium erfolgte nach immunhistochemischer Färbung der Endothelien mittels CD31 Antikörpern, die Quantifizierung der reifen Gefäße nach Färbung mit anti-alphaSMA. Das Ausmaß der Dezidualisierung nach einer kombinierten Behandlung mit Progestinen und cAMP bzw. AktivinA wurde mittels qPCR und Immunhistochemie anhand der Deziduamarker Prolaktin und IGFBP-1 analysiert.

Endometriosis is characterized by the presence of endometrial tissue at ectopic sites. Still the cell biological mechanisms of the pathogenesis of this desease are not understood. It is known that angiogenesis is a prerequisite for the maintenance of endometriotic lesions. In addition, their persistences could be influenced by the degree of decidualization as terminal differentiation of endometrial stromal cells. We here analyzed the effect of different progestins on these parameters.
Human endometrial tissue was transplanted into the peritoneal cavity of nude mice. After treatment for 7 and 28 days with progesterone, dydrogesterone or dihydrodydrogesterone (50 µg/mouse/day), transcription of the angiogenic factors VEGFA, bFGF, and Cyr61 was determined by qPCR. Microvessel densitiy was evaluated by staining of endothelial cells by CD31, and stabilization of vessels by pericytes by alphaSMA. Extent of decidualization was analyzed by expression of Prolactin (qPCR, immunohistochemistry). For enhancing decidualization, progestin treatment was combined with cAMP or Aktivin A, respectively.
Progestins suppressed expression of VEGFA, bFGF, and Cyr61. Though no effect on microvessel density could be observed, progestin treatment for 28 days led to a significant enhancement of pericyte-stabilized vessels in the ectopic lesions. The slight progestin-induced decidualization of the endometrial stroma could be enhanced by a combined treatment with cAMP but not with Aktivin A.
We here demonstrated that progestins may promote stabilization of vessels in human ectopic endometrial lesions. In addition, extent of decidualization of ectopic endometrial stroma may be enhanced by a combined treatment of progestins and cAMP.

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Sannecke, Carolin: Effekt von Progestinen auf die Angiogenese und Dezidualisierung ektoper endometrialer Läsionen im humanisierten Endometriose-Mausmodell. 2011.

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