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Toll-like Rezeptor 3 und Toll-like Rezeptor 4 im gesunden und pathologisch veränderten humanen Endometrium

Allhorn, Svenja

Toll-like Rezeptoren (TLRs) spielen eine entscheidende Rolle in der angeborenen Immunabwehr. Neben der Identifizierung von Pathogenen, sind diese auch an der Modulation der nachfolgenden Immunantwort beteiligt. Obwohl TLR3 und TLR4 bereits im humanen Endometrium nachgewiesen werden konnten, sind die Folgen der TLR-induzierten Zytokinproduktion auf das endometriale Gewebe und eine mögliche Einbindung in pathogenetische Prozesse unbekannt. Bisherige Studien zeigten, dass sowohl in der Entstehung der Endometriose als auch des endometrioiden Endometriumkarzinoms inflammatorische Zytokine wie Interleukine, Tumornekrosefaktor α oder der Transkriptionsfaktor Nuclear factor kappa B eine wichtige Rolle spielen. Da TLR3 und TLR4 in der Lage sind, diese Moleküle zu aktivieren, ist ein Beitrag an der Pathogenese beider endometrialer Erkrankungen anzunehmen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die TLR3- und TLR4-mRNA- (messenger Ribonukleinsäure) und Protein-Expression im gesunden Endometrium während des menstruellen Zyklus und im postmenopausalen Gewebe untersucht. Generell wurden hierbei höhere TLR4-mRNA-Expressionen im Vergleich zu TLR3 beobachtet. TLR3- und TLR4-mRNA-Level zeigten im menstruellen Zyklus keine signifikanten Expressionsunterschiede. Im Bezug auf die Proteinlokalisation waren TLR3- und TLR4-Proteine hauptsächlich im glandulären und luminalen Epithel zu finden. Des Weiteren konnte TLR4 auf CD14- (cluster of differentiation) und CD163-positiven Immunzellen nachgewiesen werden. Die Untersuchungsergebnisse aus gesundem Gewebe wurden daraufhin mit der TLR3- bzw. TLR4-Expression in peritonealer Endometriose, atypischer endometrialer Hyperplasie und endometrioiden Endometriumkarzinom verglichen. Hierbei zeigte sich im Vergleich zu gesunden Kontrollen im proliferativen eutopen Gewebe von Endometriose-Patientinnen eine signifikant erniedrigte TLR3- und TLR4-mRNA-Expression. Interessanterweise konnte im Vergleich hierzu in korrespondierenden ektopen Läsionen ein signifikanter TLR-Expressionsanstieg beobachtet werden. In endometrialer Hyperplasie und im Endometriumkarzinom wurden im Vergleich zu gesunden postmenopausalen Kontrollen erniedrigte TLR3- und TLR4-Expressionen gefunden. Niedrigste TLR-Transkriptionslevel konnten im undifferenzierten Endometriumkarzinom nachgewiesen werden. Zusammenfassend deuten die veränderten TLR-Expressionen auf eine Beteiligung von TLR3 und TLR4 an den endometrialen Erkrankungen Endometriose und Endometriumkarzinom hin. Zukünftige Studien sind nötig, um zu untersuchen, welche Rolle beide TLRs in der Pathogenese dieser Erkrankungen spielen.

Toll-like receptors (TLRs) play an essential role in the innate immune system by initiating and directing immune response to pathogens. Although TLR3 and TLR4 are known to be expressed in the human endometrium, the consequences of TLR-induced cytokine production on the endometrial function and pathogenesis remain unclear. In this study, TLR3 and TLR4 expression was investigated during the menstrual cycle and in postmenopausal endometrium considering endometriosis, hyperplasia and endometrial adenocarcinoma specimens (G1 to G3) applying quantitative RT-PCR and immunolabelling of these proteins. TLR3 and TLR4 proteins were mostly localised to the glandular and luminal epithelium without significant changes in their mRNA levels and protein expression patterns. In addition, TLR4 was present on endometrial dendritic cells, monocytes and macrophages. In endometriosis, TLR3 and TLR4 mRNA expression decreased significantly in eutopic proliferative endometrium compared to healthy endometrium. Interestingly, endometriotic lesions showed a significant increase of TLR3 und TLR4 mRNA expression, compared to the corresponding eutopic tissues, indicating a local activation of the toll-like receptor pathway. As investigated in endometriotic tissues, endometrial hyperplasia and adenocarcinoma revealed significantly reduced receptor levels compared to postmenopausal controls. Within the different tumor stages, however, we could demonstrate a regain of TLR3 and TLR4 expression in G1, followed by a significant decrease in advanced carcinoma stages compared to hyperplasia. Our data suggest an involvement of TLR3 and TLR4 in endometrial diseases as we could demonstrate altered expression levels in endometriosis and endometrial cancer.

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Allhorn, Svenja: Toll-like Rezeptor 3 und Toll-like Rezeptor 4 im gesunden und pathologisch veränderten humanen Endometrium. 2010.

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