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Hypoxische Regulation der matrizellulären CCN-Proteine CYR61 (CCN1) und NOV (CCN3) durch HIF-1alpha und TGF-beta3 im humanen Trophoblasten

Wolf, Nadine

Es ist bekannt, dass eine hypoxische Umgebung kritisch für die Migration und Invasion des Trophoblasten ist und eine fundamentale Rolle bei der Perfusion der Plazenta spielt. Da CYR61 (CCN1) und NOV (CCN3) in dem extravillösen Trophoblasten der Plazenta exprimiert werden und die Expression dieser Proteine in der Präeklampsie dysreguliert ist, wurde deren Regulation in plazentaren Explants des ersten Schwangerschaftstrimesters und in der Chorionkarzinom-Zelllinie JEG3 unter physiologischen niedrigen Sauerstoffbedingungen von 1-3% untersucht. Beide Proteine wurden in den extravillösen Trophoblastzellen der plazentaren Explants exprimiert und waren unter Einfluss von Hypoxie hochreguliert. In JEG3-Trophoblastzellen konnte eine signifikante Hochregulation der intrazellulären Protein-Expression und der Sekretion von CYR61 und NOV unter hypoxischen Bedingungen nachgewiesen werden, welches mit einer Stabilisierung des Hypoxie induzierten Faktors (HIF)-1α korrelierte. Die Behandlung der JEG3-Zellen mit DMOG (Dimethyloxalylglyzin), welches die Stabilisierung des HIF-1α Proteins unter 20% Sauerstoff simuliert, und der Knock-down der HIF-1α-Expression unter Hypoxie mittels siRNAs zeigten, dass nur die intrazelluläre Protein-Expression von CYR61 und NOV von HIF-1α abhängig ist, jedoch nicht die Sekretion der beiden Proteine. Außerdem konnte eine Beteiligung von TGF-β3 (transforming growth factor-β3), einem wichtigen Faktor bei der Trophoblastinvasion, bei der Erhöhung der intrazellulären CYR61- und NOV-Proteine sowie der Sekretion von CYR61 unter Hypoxie ermittelt werden. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass niedrige Sauerstoffbedingungen die Expression der intrazellulären und der sekretierten CYR61- und NOV-Proteine wahrscheinlich auf zwei verschiedenen Signalwegen regulieren. Die Regulation von intrazellulären CYR61- und NOV-Proteinen scheint durch Hypoxie und HIF-1α zu erfolgen, wogegen die Sekretion durch eine Kombination aus Hypoxie und TGF-β3 reguliert zu sein scheint. Es liegt daher die Vermutung nahe, dass eine Störung in der Expression von CYR61 und NOV an der maternalen-fötalen Schnittstelle, hervorgerufen durch eine Unterversorgung an Sauerstoff, eine Ursache für die unzureichende Invasion des Trophoblasten in dem Krankheitsbild der Präeklampsie sein könnte.

It is known that a hypoxic environment is critical for trophoblast migration and invasion and is fundamental for appropriate placental perfusion. Since CYR61 (CCN1) and NOV (CCN3) are expressed in the extravillous trophoblast and expression levels are deregulated in preeclampsia their regulation properties in first trimester placental explants and in JEG3 choriocarcinoma cells upon a physiological low oxygen tension of 1-3% were investigated. In placental explants both proteins were expressed in the extravillous trophoblast cells and were increased upon hypoxia. In JEG3 cells a significant up-regulation of CYR61 and NOV intracellular as well as secreted protein upon hypoxic treatment was revealed accompanied by the stabilisation of the hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α). Treatment with DMOG (dimethyloxalylglycine) to mimick hypoxia and silencing of HIF-1α using siRNAs revealed that only the increase in intracellular protein expression seems to be dependent on HIF-1α but obviously not the secretion process. Moreover, recombinant TGF-β3 - an important factor in trophoblast invasion - was able to further enhance the amount of intracellular CCN proteins as well as secreted CYR61 levels under hypoxia. These results indicate that low oxygen levels trigger elevation of intracellular as well as secreted CYR61 and NOV protein probably in two independent pathways. Regulation of intracellular CYR61 and NOV proteins seems to be dependent on hypoxia and HIF-1α, while secretion seems to be dependent on a combination of hypoxia and TGF-β3. Therefore we assume that an imbalance in the expression of CYR61 and NOV at the maternal-fetal interface, resulting from a too low oxygen supply, could be one reason for the shallow invasion of the trophoblast in the pathophysiology of preeclampsia.

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Zitierform:

Wolf, Nadine: Hypoxische Regulation der matrizellulären CCN-Proteine CYR61 (CCN1) und NOV (CCN3) durch HIF-1alpha und TGF-beta3 im humanen Trophoblasten. 2010.

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