Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus des Onkoproteins Bcl-2 : Stabilisierung der Calciumhomöostase als Folge des Effektes von Bcl-2 auf zelluläres Glutathion

Rimpler, Matthäus

Das Bcl-2-Protein zeigt eine protektive Wirkung gegenüber einer Vielzahl von apoptotischen Stimuli, jedoch ist der zugrundeliegende molekulare Mechanismus weitgehend unbekannt. Bei der Untersuchung der H2O2-induzierten Zellschädigung von Rat-1-Fibroblasten konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Bcl-2 vor dem Anstieg der cytosolischen Ca2+-Konzentration schützt. Dieser cytosolische Ca2+-Anstieg ist von großer Relevanz für den Zellschädigungsprozeß bei Inkubation mit H2O2, da der Ca2+-Chelator Quin-2 den Zelltod verzögern kann. Die Überexpression von Bcl-2 resultierte in einer Veränderung des zellulären Glutathionstatus: Die Gesamtmenge an zellulärem Glutathion war um 60% erhöht und das Redoxpotential des zellulären Glutathion-Pools wurde bei Inkubation mit H2O2 in einem stärker reduzierten Zustand gehalten. Die vorliegende Arbeit zeigt eine eindeutige Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen dem Zusammenbruch der zellulären Glutathionhomöostase und der nachfolgenden Erhöhung der cytosolischen Ca2+-Konzentration auf. Die Stabilisierung des Glutathion-Pools durch Bcl-2, N-Acetylcystein oder Glucose verzögerte den cytosolischen Ca2+-Anstieg und den nachfolgenden Zelltod, umgekehrt führte die Depletion von Glutathion durch DL-Buthionin-(S,R)-Sulfoximin zu einem beschleunigten Anstieg der cytosolischen Ca2+-Konzentration und zu einem schnelleren Zelluntergang. Zum ersten Mal in der Literatur wird gezeigt, dass die Veränderung der Glutathionhomöostase durch Bcl-2 den entscheidenden Mechanismus darstellt, durch den Bcl-2 in dem vorliegenden Zellschädigungsmodell eine protektive Wirkung ausübt. Die Wirkung von Bcl-2 auf cytosolisches Ca2+ ist sekundär, weil der Schutzeffekt durch die Veränderung des zellulären Glutathions vollständig erklärt werden kann.

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Rimpler, Matthäus: Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus des Onkoproteins Bcl-2. Stabilisierung der Calciumhomöostase als Folge des Effektes von Bcl-2 auf zelluläres Glutathion.

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