Synergistische Effekte von NO und Progesteron auf die Differenzierung des Endometriums zum Zeitpunkt der Implantation
Nach der Fertilisation ist die Implantation der Blastocyste in das Endometrium
eine notwendige Voraussetzung für eine erfolgreiche Schwangerschaft.
Progesteron, das schwangerschaftserhaltende maternale Steroidhormon,
kontrolliert nicht nur die Transformation des Endometriums in die rezeptive
Phase und ermöglicht damit der Blastocyste zu implantieren, sondern ist auch
verantwortlich für die Transformation der endometrialen Fibroblasten in
Deziduazellen. Das kompakte Deziduagewebe ist auch an der Kontrolle der
Invasion der Trophoblastzellen beteiligt, die letztendlich für die Entstehung eines
feto-maternalen Austauschorgans der Plazenta verantwortlich sind.
Unter vielen anderen Faktoren induziert der erhöhte Progesteronspiegel während
und nach der Implantation eine erhöhte Expression von induzierter Nitric Oxide
Synthase (iNOS) im Endometrium und führt damit zu einer Erhöhung des NO
Spiegels. Welche Rolle NO vor allem während und nach der Implantation der
Blastocyste zukommt ist unbekannt. Um die zellbiologischen Grundlagen der
Bedeutung von iNOS zu erarbeiten und seine mögliche Interaktion mit
Progesteron zu evaluieren wurden im Rahmen der Promotionsarbeit gravide
Ratten in der Präimplantationsphase (d1-d4 p.c.), Periimplantationsphase (d5-d8)
und in der Postimplantationsphase (d7-d10 p.c.) mit jeweils dem iNOS Inhibitor
(Aminoguanidin) und dem Antigestagen (Onapriston) sowohl in der
Einzelapplikation, als auch in der Kombination behandelt.
Die Applikation der Einzeldosierungen in der Präimplantationsphase führte bei
Aminoguanidin (iNOS Inhibitor) zu keinem und bei Onapriston (Antigestagen)
zu einem geringen Effekt auf die Implantationsrate. Bei allen Tieren hingegen,
die in der Kombination behandelt wurden, zeigte sich eine drastische Erhöhung
des Onapriston Effektes durch den iNOS Inhibitor der zu einer vollständigen
Hemmung der Gravidität führte. Diese drastische Auswirkung auf die Gravidität
ist auf einen Effekt auf die Präimplantationsembryonen zurückzuführen. Im
Synergismus der beiden Substanzen entwickeln sich nur vereinzelt Blastocysten
die zudem morphologisch verändert aussehen.
In der Peri- als auch in der Postimplantationsphase zeigte ebenfalls der iNOS
Inhibitor keinen und das Antigestagen nur einen marginalen Effekt auf den Erhalt
der Gravidität.. Die Kombination beider Substanzen führte sowohl in der Peri-als
auch in der Postimplantationsphase zu einem Synergismus, der allerdings nur
nach Applikation in der Postimplantationsphase von d7-d9 p.c. zu einer
vollständigen Hemmung der Gravidität führte. Diese Hemmung resultiert in einer
Störung des Dezidualisierungsprozesses, bei dem sowohl die
Differenzierungsvorgänge betroffen waren, als auch Markergene von
Signalkaskaden der Deziduazellen verändert wurden.
So zeigte sich ein gestörtes Expressionmuster des Differenzierungsmarkers
Desmin, der nicht mehr in allen Deziduazellen vorhanden war. Zusätzlich wurde
eine Beeinträchtigung der Sinusiodausbildung in der "junctionalen zone" und in
der mesometralen Seite nachgewiesen, die Sinusoide bleiben englumig. Zu einem
späteren Zeitpunkt lässt sich in der "junctionalen zone" zusätzlich ein
Proliferationsstop, und apoptotische Zellen nachweisen. Dies deutet darauf hin,
dass dieser Bereich der Dezidua besonders sensibel auf die Kombination beider
Substanzen reagiert.
Die Applikation des iNOS Inhibitors in Kombination mit dem Antigestagen führt
während der Dezidualisierung zu einer veränderten Expression von COX II und
NFkappa B als auch der aktivierten MAPkinase ERK1&2. Die
Einzeldosierungen zeigen hingegen keine Auswirkungen auf diese
Signaltransduktionsmarker.
Der Verlust von COX II nach Applikation beider Substanzen im Bereich der
"junctionalen zone" deutet auf eine Beteiligung der Prostaglandine bei der
Dilatation der dezidualen Gefäße hin. Unter der synergistischen Wirkung der
Substanzen kommt es in den Deziduazellen zu einer Translokation des
Transkriptionsfaktor NFkappaB in den Kern mit folgendem Abbau. Die
aktivierte MAPkinase ERK1&2 konnte nach Gabe der Substanzen in der
gesamten Dezidua nicht mehr nachgewiesen werden, wird aber bei abnehmender
Wirkkonzentration beider Substanzen auf der mesometralen Seite reexprimiert.
Die Reexpression des aktivierten diphosphorylierten ERK1&2 weißt auf eine
direkte Beteiligung von NO und Progesterons an der Aktivierung des MAPkinase
Signalweges in Abhängigkeit von der Konzentration der Substanzen im Blut hin.
Wie der Einsatz des iNOS-Inhibitors und des Antigestagens aufgezeigt haben,
liegt der synergistische Effekt von NO und Progesteron in der Induzierung und
Aufrecherhaltung von verstärkten Phosphorylierungsvorgängen, die für die
Differenzierungskaskaden der Fibroblasten in Deziduazellen erforderlich sind.
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