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Ein Inhibitor des zellspezifischen Transkriptionsfaktors HNF4alpha in frühen Xenopus-Embryos

Peiler, Gudrun

Der zellspezifische Transkriptionsfaktor HNF4a (hepatocyte nuclear factor 4a) gehört zur Superfamilie der Kernrezeptoren (Steroid-/Thyroidhormonrezeptor-Superfamilie). Er wird in Vertebraten in Leber, Niere, Darm und Pankreas exprimiert und hat wichtige Funktionen im Erhalt der gewebespezifischen Genexpression und in der Embryogenese. Mutationen im HNF4a-Gen führen beim Menschen zu der Diabetesform MODY1 (maturity onset diabetes of the young). In Oocyten von Xenopus laevis kommt HNF4a als maternales Protein vor, ist jedoch funktionell inaktiv. Wir haben in Eiern und frühen Embryonalstadien von Xenopus eine Substanz gefunden, die die DNA-Bindung von HNF4a spezifisch hemmt. Dieser HNF4-Inhibitor könnte für die frühe Inaktivität des maternalen HNF4a verantwortlich sein. Der HNF4-Inhibitor besteht aus einem proteaseresistenten, inhibitorisch wirksamen Anteil und einem proteasesensitiven Anteil, der mindestens zwei verschiedene Peptidbindungen enthält. Die inhibitorische Funktion ist resistent gegenüber einem Verdau mit Nukleasen und N-Glykosidase F. Der HNF4-Inhibitor ist größer als der Porendurchmesser einer 5 kDa-Membran. Er ist hydrophil und bei pH 8,8 negativ geladen. In seiner Wirkweise unterscheidet sich der HNF4-Inhibitor von den als HNF4a-Liganden vorgeschlagenen Acyl-CoenzymA-Thioestern durch eine größere Spezifität der Hemmwirkung auf HNF4a. Neben der Hemmung der HNF4a-DNA-Bindung zeigt der HNF4-Inhibitor zwei weitere spezifische Wirkungen auf das HNF4a-Protein: Er verändert die Gelmobilität von HNF4a in einem nativen Proteingel und die Zugänglichkeit von HNF4a für einen Antikörper im Western Blot. Die Wirkung des HNF4-Inhibitors auf HNF4a setzt in der C- und/oder D-Domäne von HNF4a an. Der Inhibitor bindet somit nicht als klassischer Ligand an die Ligandenbindungsdomäne von HNF4a. Diese Daten deuten auf einen bisher unbekannten Regulationsmechanismus für HNF4a hin, der in der Xenopus-Embryogenese eine wichtige Rolle spielen könnte. Der HNF4-Inhibitor bietet einen Anhaltspunkt, die Aktivität von HNF4a zu modulieren, was in Hinblick auf HNF4a-bedingte Stoffwechselkrankheiten von großem Interesse ist.

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Peiler, Gudrun: Ein Inhibitor des zellspezifischen Transkriptionsfaktors HNF4alpha in frühen Xenopus-Embryos.

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