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Evaluation der Tumorsuppressoraktivität transformationsdefekter Adenovirus-Serotyp 5 E1A-Mutanten

Dickopp, Alexandra

Neben der Verwendung von E1A-Proteinen bei der Aufklärung zellulärer Prozesse wurde in den letzten Jahren zunehmende Aufmerksamkeit auf die Tumorsuppressoraktivität von E1A gelenkt. E1A-Proteine sind in der Lage, die Tumorigenität und Metastasierung von Tumorzellen deutlich zu reduzieren. Dies ist gerade im Hinblick auf die unzulänglichen Heilungsmethoden vieler maligner Erkrankungen interessant, die es dringend notwendig machen, neue Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Nach heutigen Erkenntnissen kommt E1A für die Behandlung von Tumoren als antineoplastisches Transgen in Frage. Eine Problematik für den Einsatz als therapeutisches Agens ergibt sich jedoch aus der Fähigkeit von E1A-Proteinen, primäre Zellen in Kooperation mit einem weiteren Onkogen zu transformieren. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass transformationsdefekte Adenovirus-Serotyp 5 E1A-Mutanten in unterschiedlichen Tumormodellen Tumorsuppressoraktivität haben. Die E1A-Mutanten supprimierten die Tumorigenität der hoch metastasierenden Melanomzelllinie, BLM, und der Bronchialkarzinomzelllinie, H1299. Die Repression der Tumorigenität ist dabei unabhängig von der Repression des HER-2/neu-Promotors und ebenfalls unabhängig von der Induktion epithelialer Gene. Die E1A-Mutanten waren darüber hinaus in der Lage, die Aktivität einer metastasierungsrelevanten Protease, der MMP-2, zu reprimieren. Die Behandlung der chemoresistenten Zelllinien mit in der Therapie von Tumoren eingesetzten Zytostatika verdeutlichte, dass die Expression der transformationsdefekten E1A-Mutanten die Zytostatikaresistenz der Zelllinien aufheben konnten. Es gelang somit auch beim Einsatz geringer Mengen der DNA-schädigenden Substanzen, die Zelllinien für die Wirkung zu sensibilisieren. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Expression der konservierten Region 3 zusammen mit dem Exon 2 der E1A-Proteine ausreicht, um eine effektive Tumorsuppression zu erzielen. Die Mutanten, in denen diese beiden Regionen erhalten war, hatten eine über die des E1AWT-Proteins hinausgehende tumorsupprimierende Aktivität. Es konnte unter Beweis gestellt werden, dass mutierte E1A-Proteine auch unabhängig von ihrem Transformationspotential weitreichende tumorsupprimierende Funktionen ausüben können. Die hier vorgestellten tumorsupprimierenden E1A-Mutanten sind daher für den Einsatz als therapeutische Transgene in der Tumortherapie geeignet.

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Dickopp, Alexandra: Evaluation der Tumorsuppressoraktivität transformationsdefekter Adenovirus-Serotyp 5 E1A-Mutanten.

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