Dr. rer. nat. Evelin Denkhaus :

Beitrag zur Untersuchung von Elementverteilungsmustern und Elementspeziesanalyse bei Neoplasien des Gastrointestinaltraktes

Habilitation angenommen durch: Universität Duisburg-Essen, Fakultät für Naturwissenschaften, Institut für Chemie, 2003-05-27

BetreuerIn: Prof. Dr. Alfred Golloch , Universität Duisburg-Essen, Fakultät für Naturwissenschaften, Institut für Chemie, Instrumentelle Analytik

GutachterIn: Prof. Dr. Alfred Golloch , Universität Duisburg-Essen, Fakultät für Naturwissenschaften, Institut für Chemie, Instrumentelle Analytik
GutachterIn: Prof. Dr. Reinhard Niessner , Technische Universität München, Institut für Hydrochemie
GutachterIn: Prof. Dr. Klaus Günther , Forschungszentrum Jülich GmbH, Institut für Angewandte Physikalische Chemie

Schlüsselwörter in Deutsch: Totalreflexionsröntgenfluoreszenzspektrometrie, Elementgehalte, Humangewebe, Krebs, Kolon, Rektum, Magen, chemometrische Methoden, Cytosol, Enzymaktivität, Speziesanalyse, CE-ICP/MS, LC-ICP/MS,
Schlüsselwörter in Englisch: Total reflection X-Ray spectrometry, element concentration, human tissue, cancer, gut, colon, rectum, chemometric methods, enzyme activity, species analysis, CE-ICP/MS, LC-ICP/MS

  
   
 Klassifikation     
    Medical Subject Headings: colorectal cancer
Unified Medical Language System: XA-DE-NW
Sachgruppe der DNB: 30 Chemie
  
   
 Abstrakt     
   

Abstrakt in Deutsch

Mineral- und Spurenelemente stellen hervorragende Marker für einen veränderten Zellstoffwechsel dar, da sie vielfältige Beziehungen zu Proteinen insbesondere zu den Enzymen haben. Dieses spiegelt sich im Ablauf von Differenzierungs-, Wachstums- und Regenerationsprozessen der Zellen wider. In 68 Tumorgewebeproben und ihren korrespondierenden Normalgewebeproben (Magen, Kolon, Rektum) wurden diverse physiologische und toxisch wirkende Elemente mit Hilfe unterschiedlicher analytischer Methoden quantifiziert. Die anschließende Auswertung unter Berücksichtigung der histopathologischen und individuellen Patientendaten erfolgte mittels chemometrischer Methoden (Clusteranalyse, PCA, LDA, multiple lineare Regression). Es zeigte sich eine signifikante Abhängigkeit der Elementgehalte von dem Tumorstadium und der Malignität des Tumors. Ferner konnten die Wechselwirkungen der Mineral- und Spurenelemente untereinander innerhalb der malignen und normalen Gewebe ermittelt werden, wobei die Korrelation von Kalium, Phosphor und Rubidium sowie Chrom und Nickel besonders hervorzuheben ist. Im weiteren Verlauf der Studie wurden die Elementgehalte bezogen auf den Gesamtproteingehalt in den Cytosolen von malignen und normalen Geweben des Darmtraktes bestimmt. Es zeigte sich ein verändertes Elementverteilungsmuster in den maligne transformierten Zellen, was als Konsequenz eines übersteigerten oder auch reduzierten Stoffwechsels maligner Zellen zu beurteilen ist. Bei Betrachtung des cytosolischen Calciumgehaltes zeigte sich eine Abhängigkeit von dem Tumorstadium (Festlegung nach Dukes), der als Kenngröße für das Ausmaß der Störung zwischen Proliferationsrate und dem Zelltod angesehen werden kann. Sollte sich die Korrelation zwischen dem cytosolischen Calciumgehalt (Gehalt von Calcium in ionischer und gebundener Form) und dem Tumorstadium über eine größere Anzahl von Proben verifizieren lassen, so könnte er als molekularer Marker zur Prognose von Überlebenschancen bei kolorektalen Krebserkrankungen eingesetzt werden. Eine weitere interessante Korrelation konnte über die Bestimmung der Aktivitäten der am Redoxsystem beteiligten cytosolischen Enzyme ermittelt werden. Es stellte sich heraus, dass sowohl die Aktivität der Glutathionperoxidase als auch die Aktivität der Zn/Cu-Superoxiddismutase mit dem Malignitätsgrad korrelierten und somit auf die Tumorprogression Einfluss nehmen. In der abschließenden Studie wurden die im Cytosol enthaltenen Spezies diverser Elemente unter Anwendung verschiedener Kopplungstechniken analysiert. Interessant sind die Ergebnisse der Nickelspeziesanalyse durch die ein neuer Prognosefaktor kolorektaler Karzinome auf molekularer Ebene aufgezeigt werden konnte. In wieweit dieser Prognosefaktor über seine tumorbiologischen Informationen Optionen für neue Therapiestrategien bietet, müsste im Einzelnen noch geprüft werden.

Abstrakt in Englisch

Mineral and trace elements are excellent markers for altered cell metabolism. The reason is that both have multiple relations to proteins especially to enzymes. This is reflected in the processes of cell differentiation, growth and regeneration. Diverse physiological and toxic elements were quantitatively determined in 68 malignant tissue samples and in their corresponding healthy tissue samples (gut, colon, and rectum) by different analytical methods. The analytical data were evaluated under consideration of the histopathological and individual patient data by chemometric methods (cluster analysis, principal component analysis, linear discriminant analysis, multiple linear regression). A significant dependence of the element contents on the tumour stage and on malignancy could be shown. Additionally interactions of mineral and trace elements in neoplastic and normal tissues could be observed. The most important correlation was found between as well phosphorus, potassium and rubidium as chromium and nickel. In the ongoing investigation the element contents - related to the cytosolic protein concentration - of the cytosols from malignant and healthy tissues of colon samples were determined. It was shown that the pattern of element distribution is altered in the malignant transformed cells compared with the normal ones. This alteration can be considered as a consequence of an increased or a decreased cell metabolism. Additionally the cytosolic calcium content showed a dependency on the tumour stage according to Duke which can be seen as a characteristic value for the breakdown of cell proliferation and apoptosis. In the case that the relationship between the cytosolic Ca content (Ca in the ionic and bounded form) could be use as a molecular marker for the prognosis of the overall survival of colorectal cancer patients. A further correlation of interest could be obtained determining the activities of enzymes which are involved in the redox system of cells. For example both the activity of glutathione peroxidase and the activity of the Zn/Cu superoxide dismutase showed a strong correlation to the malignancy. It can be concluded that both enzymes effect the tumour progression. The species of several elements were analysed by application of different coupling techniques in a final study. One of the important aspects were the results of the analysis of nickel species. In the near future the results could be use as a prognostic factor on molecular basis. I t has to be proved if the prognostic factor and his tumour biological information offer new therapy strategies in colon cancer treatment.