Hepatic thyroid hormone signalling in alcohol-associated liver disease
Die Alkohol-assoziierte Lebererkrankung ist eine weltweit verbreitete Lebererkrankung. Der übermäßige Konsum von Ethanol führt zu Fettansammlungen in Hepatozyten und damit zur Lebersteatose. Mit fortschreitendem Krankheitsverlauf nimmt der Funktionsverlust der Hepatozyten zu bis hin zum kompletten Verlust. Schilddrüsenhormonwirkung in der Leber reduziert angesammelte Fette und stimuliert die Proliferation der Hepatozyten. Dies kann über das aktive Schilddrüsenhormon Triiodthyronin, T3, welches systemisch im ganzen Körper wirkt, oder auch über leberspezifische Thyreomimetika vermittelt werden. Schilddrüsenhormonrezeptoren (TR) sind daher von besonderer Bedeutung und stellen ein potenzielles Ziel zur Therapie von Lebererkrankungen dar, da diese Rezeptoren hepatische Stoffwechselprozesse regulieren und so das Ergebnis der Alkohol-assoziierten Lebererkrankung günstig beeinflussen können. Deshalb stellten wir die Hypothese auf, dass eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen die Alkohol-assoziierte Lebererkrankung verbessern könnte. Die leberspezifischen Effekte der Schilddrüsenhormone und des Schilddrüsenhormonrezeptors β wurden daher näher untersucht. Zur Untersuchung der Alkohol-assoziierten Lebererkrankung wurde das etablierte NIAAA-Mausmodell verwendet, um eine Lebersteatose in Wildtyp- (WT), Hepatozyten-spezifischen TRβ-Knockout- (hepTRβKO) und Hepatozyten-spezifischen TRβ-Knock-In-Mäusen (hepTRβGS) zu induzieren. Die Mäuse wurden für 10 Tage entweder mit der Ethanol- oder einer Kontrollflüssigdiät behandelt, gefolgt von einer einmaligen Applikation von Ethanol oder Maltose als Kontrolle mittels Schlundsonde an Tag 11. Zur Schilddrüsenhormonbehandlung wurde die Flüssignahrung mit dem Lösungsmittel, T3 oder Resmetirom, einem Hepatozyten-spezifischen und TRβ-selektiven antisteatotischen Thyreomimetikum, versetzt, um die lokalen hepatischen Effekte der Schilddrüsenhormone und -rezeptoren von extrahepatischen Effekten zu unterscheiden.
Die T3-Behandlung verschlimmerte überraschenderweise die Ethanol-induzierte Steatose, was sich in erhöhten AST- und ALT-Konzentrationen im Serum, einem erhöhten Lebergewicht und erhöhten Lebertriglyzeriden zeigte. Entgegen der Hypothese konnte die Schilddrüsenhormon-Behandlung nicht vor einer Alkohol-assoziierten Lebererkrankung schützen. Die Untersuchung von hepTRβKO-Mäusen wies einen deutlich verschlechterten Leberphänotyp auf und zeigte, dass die hepatische Schilddrüsenhormon/-rezeptor-Wirkung in WT-Mäusen grundsätzlich günstig ist. HepTRβGS-Mäuse zeigten den gleichen steatotischen Phänotyp wie die hepTRβKO-Mäuse, was darauf schließen lässt, dass die nicht-kanonische Schilddrüsenhormonwirkung keinen positiven Einfluss auf die Lebersteatose hat. Zusätzlich konnten Ergebnisse des RNA-Sequenzierens bestätigen, dass die Aktivierung des Fettstoffwechsels durch T3 günstig bei der Alkohol-assoziierten Lebererkrankung ist. Die nachteiligen extrahepatischen Schilddrüsenhormoneffekte, die zur erhöhten Fettansammlung führten, ließen sich auf das weiße Fettgewebe zurückführen. Das Gewicht des Fettgewebes und die Größe der Adipozyten wurden durch Ethanol und T3 deutlich reduziert, was auf Lipolyse und eine anschließende Fettakkumulation in der Leber hindeutet und den verstärkten Verfettungsgrad der Leber unter T3 erklärt. Interessanterweise wurden diese nachteiligen extrahepatischen Effekte durch Resmetirom deutlich abgeschwächt. Im Vergleich zu T3 wurde das Fettgewebe weniger aktiviert, hervorgerufen durch eine geringere Verkleinerung der Adipozyten und keine Veränderung der Genexpression auf transkriptioneller Ebene. Dies führte zu einem normalen Lebergewicht und keiner übermäßigen Ansammlung von hepatischen Triglyzeriden im Vergleich zu den T3-behandelten Mäusen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die systemische T3-Wirkung ungünstig in der Alkohol-assoziierten Lebererkrankung ist und so den lokalen günstigen hepatischen Schilddrüsen-hormon/-rezeptor-Wirkung entgegenwirkt, dass eine therapeutische T3-Behandlung ausgeschlossen ist. Vergleichbar zu T3 induziert Resmetirom, welches nur leberspezifisch wirkt, extrahepatische Effekte im weißen Fettgewebe, die die therapeutische Behandlung bei einer Alkohol-induzierten Steatose beeinträchtigen können. Diese Beobachtung unterstützt die Beteiligung eines Hepatokins, das Lipolyse im Fettgewebe stimuliert und durch den hepatischen Schilddrüsenhormonrezeptor β reguliert wird, innerhalb einer T3/TRβ-Leber-Fettgewebs-Achse. Solche extrahepatischen Schilddrüsenhormoneffekte erweitern das Konzept lokaler Schilddrüsenhormonwirkung und erfordern weitere Untersuchungen.
Alcohol-associated liver disease (ALD) is a common type of liver disease worldwide. Excessive consumption of ethanol (EtOH) causes fat accumulation leading to hepatic steatosis. As the liver disease progresses, it becomes more severe due to hepatocyte dysfunction, subsequent inflammation and fibrosis. Hepatic thyroid hormone (TH) action via systemic triiodothyronine (T3) or liver-specific thyromimetics can reduce hepatic triglycerides and stimulate hepatocyte proliferation. TH receptors (TR) therefore represent a potential therapeutic target in liver diseases that regulate hepatic metabolic processes and may determine the outcome of ALD. We hypothesised that TH treatment could ameliorate ALD. Therefore, we aimed to determine the distinct roles of TH and TRβ signalling in ALD in an organ-specific manner. To study ALD, the established NIAAA mouse model was used to induce hepatic steatosis in wildtype (WT), hepatocyte-specific TRβ knockout (hepTRβKO) and hepatocyte-specific TRβ mutant (hepTRβGS) mice. Mice were treated with either EtOH or liquid control diet for 10 days followed by a single EtOH or maltose control gavage on day 11. For TH treatment, the liquid diets were supplemented with solvent, T3 or Resmetirom, a hepatocyte-specific and TRβ-selective antisteatotic thyromimetic to distinguish local hepatic TH/TRβ effects from extrahepatic TH effects. Surprisingly, T3 treatment aggravated EtOH-induced steatosis as evidenced by elevated serum AST and ALT concentrations, increased liver weight and higher hepatic triglycerides. Contrary to the hypothesis, T3 treatment did not protect from ALD. Interestingly, the liver phenotype was worsened in hepTRβKO mice, which suggests beneficial effects of hepatic TH/TRβ signalling in WT mice. HepTRβGS mice showed the same steatotic phenotype as the hepTRβKO mice demonstrating that noncanonical TH signalling does not have a beneficial impact on liver steatosis. Furthermore, RNA-sequencing supported the idea that activated lipid metabolism is beneficial in ALD. The detrimental effect of THs could be attributed to the white adipose tissue (WAT). WAT weight and adipocyte size was enormously reduced by EtOH and T3, indicating lipolysis and subsequent fatty acid accumulation in the liver, explaining the more severe ALD phenotype with T3. Interestingly, these adverse extrahepatic effects were attenuated also by Resmetirom. Activation of WAT confirmed by adipocyte shrinkage and absence of any transcriptional changes compared to T3 resulted in normal liver weight and no accumulation of hepatic triglycerides compared to T3-treated mice due to beneficial intrahepatic TH effects. In conclusion, this study demonstrates that TH treatment in ALD has two very different consequences; the systemic effects of T3 in ALD (WAT shrinkage) are detrimental and counteract the beneficial local hepatic TH/TRβ action, precluding T3 treatment in ALD. Similarly, Resmetirom induces extrahepatic effects in WAT, that may impair its therapeutic potential in ALD. These results suggest the contribution of a hepatokine, that stimulates WAT lipolysis and is regulated by the hepatic TRβ, constituting a novel T3/TRβ-liver-WAT axis. Such extrahepatic TH effects extend the concept of local TH action and require further investigation.