Schilddrüsenhormon-Signaling im adulten murinen Knochenstoffwechsel

Schörding, Ann-Kathrin

doi:10.17185/duepublico/84670

DissertationCC BY-NC-SA 4.0Wed Dec 17 2025Published

Schilddrüsenhormon-Signaling im adulten murinen Knochenstoffwechsel

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Das Schilddrüsenhormon, thyroid hormone (TH) vermittelt seinen zellulären Effekt durch Interaktion mit gewebespezifisch unterschiedlich exprimierten Rezeptor-Isoformen (TR α und β). Sowohl TRα als auch TRβ stimulieren hauptsächlich zwei Signalwege: zum einen die Regulation der Genexpression über DNA-Interaktion (Desoxyribonukleinsäure, deoxyribonucleic acid) (kanonisches bzw. Typ 1 Signaling) oder Aktivierung intracytoplasmatischer Signalkaskaden (nicht-kanonisch, Typ 3). Der Knochenstoffwechsel unterliegt maßgeblich der Steuerung durch TH. Typ 3, sowohl durch TRα als auch durch TRβ vermittelt, wird als beteiligter Signalweg diskutiert.

Mithilfe von Mausmodellen wurde der Einfluss der jeweiligen Kaskaden auf die Knochenphänotypen evaluiert. Neben rezeptorspezifischen Knockout-Mäusen (TRα0/0, TRβ –/–), in denen beide Signalkaskaden unterbrochen sind, wurden auch Tiere mit nur Typ 3 Signaling (TRαGS, TRβ GS) verwendet. Das Wachstum wurde bis zum 112. postnatalen Tag dokumentiert. Femora und kaudale Wirbel wurden mikroradiographisch mit Faxitron X-ray analysiert und Mineraliengehalt und Knochenlänge aufgezeichnet. Parameter des trabekulären und kortikalen Knochens inkl. der Knochendichte wurden mithilfe von hochauflösender Mikro-Computer-Tomographie erhoben. Zudem wurde die Auslenkung unter Belastung bis zur Fraktur in einem Instron Lastrahmen unter 100 N analysiert.

Das longitudinale Wachstum von TRα0/0 und TRαGS war gleichartig verzögert, aber bis zur achten postnatalen Woche gegenüber den Wildtypen (WT) normalisiert. Der trabekuläre Knochen zeigte sich weitreichender in TRα0/0 und TRαGS als in WT (39 % und 41 % vs. 33 %). Die Anzahl und Verbindungsdichte der Trabekel zeigte sich in beiden Mutanten erhöht, bei verringertem Trabekelabstand. Die Trabekeldicke sowie die kortikalen Parameter zeigten keine Unterschiede. Zusammenfassend zeigte sich ein dichteres und ausgedehnteres, normal konfiguriertes Netzwerk trabekulären Knochens. Es fand sich kein Unterschied in der Streckgrenze oder der Belastung bei Fraktur. Die strukturellen Auffälligkeiten von TRα0/0 und TRαGS fanden sich ebenfalls nach superphysiologischer Behandlung mit TH. Die TRβ –Mutanten unterschieden sich im Wachstum nicht vom WT. Die Serumkonzentration von TH war aufgrund von mangelndem negativen Feedback in der Hypothalamus-Hypophysen-Achse in TRβ –/– und TRβ GS erhöht. Der knöcherne Mineraliengehalt (BMC) war in beiden Mutanten gegenüber WT gleichmäßig reduziert, die Kortikalis zeigte sich ausgedünnt. In den trabekulären Parametern fanden sich keine Unterschiede. Adulte Mäuse mit erhaltenem Typ 3 Signaling entwickelten denselben Phänotyp wie TRα0/0. Es ergab sich kein Hinweis auf einen Effekt von Typ 3 TRβ Signaling. Die Effekte des Schilddrüsenhormons im adulten Knochenstoffwechsel werden hauptsächlich durch Typ 1 TRα Interaktion vermittelt.

Thyroid hormone (TH) action is mediated by thyroid hormone receptors (TRs) α and β . Both TRs can either regulate gene expression by binding TH-responsive elements on the deoxyribonucleic acid (DNA) (canonical/type 1 signaling) or mediate activation of cellular signaling pathways (noncanonical/type 3 signaling). Bone is a major TH target and noncanonical TRα and TRβ effects on bone development have recently been suggested. I therefore studied bones of mouse models that distinguish between canonical and noncanonical TR signaling.

Growth of wild type (WT) mice and mice with either TR knockout (TRα0/0, TRβ –/–) or selective loss of canonical action (TRαGS, TRβ GS) was recorded until postnatal day 112 (P112). Femurs and caudal vertebrae were then analysed with Faxitron X-ray microradiography (bone mineral content [BMC] and bone length) and high resolution micro-computed tomography (cortical and trabecular thickness, bone mineral density [BMD]). 3-point-bend testing to destruction with an Instron loading frame and 100 N load cell revealed yield load, maximal load and fracture load.

Longitudinal growth of TRα0/0 and TRαGS mice was equally delayed compared to WT mice and normalised after postnatal week 8. Accordingly, height of caudal vertebrae did not differ between the genotypes at P112. But the trabecular bone extended further in TRα0/0 and TRαGS femurs than in WT femurs (39 % and 41 % vs. 33 % of whole femur length). Trabecular number and connectivity density were increased in both mutants, while trabecular spacing was reduced. Trabecular thickness was similar in all three groups, as were cortical parameters and BMD. Thus, bones of TRα0/0 and TRαGS mice contained a dense and more extensive network of trabecular bone than WT mice, while the trabeculae were normally shaped. No difference was found in yield or fracture load for all three groups. After TH treatment, the structural differences between TRα mutants and WT bones were similar to those seen in untreated samples. Growth of TRβ –/– and TRβ GS was not different from that in WT mice. TH serum concentration was elevated in both mouse models due to abolished negative feedback in the hypothalamic-pituitary axis. BMC was equally reduced in TRβ –/–and TRβ GS femurs with thinner cortical bone. There were no differences in trabecular parameters.

Adult mice with only noncanonical TRα action showed the TRα0/0 phenotype. We found no evidence for noncanonical TRβ action. These results demonstrate that TH effects in bone are predominantly mediated by canonical TRα action.