Dosisabhängige Effekte einer kurzzeitigen Einnahme von Everolimus auf psychoneuroimmunologische Parameter bei gesunden Männern
Everolimus wird als potenter Inhibitor des mechanistic target of rapamycin (mTOR) zur Verhinderung von Transplantatabstoßungen, als modernes Krebstherapeutikum und bei Erkrankungen, die speziell den mTOR-Signalweg betreffen, eingesetzt. Trotz seiner Wirksamkeit wird Everolimus mit neuroendokrinen und psychischen Störungen assoziiert und therapielimitierende Nebenwirkungen erfordern eine sorgfältige Überwachung. Während Studien an Patienten und Patientinnen sowie in-vitro-Studien vorliegen, fehlen Daten zu pharmakokinetischen und -dynamischen Effekten bei gesunden Personen. In Studien mit Erkrankten bleibt oft unklar, ob Wirkungen und Nebenwirkungen auf Everolimus selbst oder auf begleitende Faktoren wie Komorbiditäten und Komedikation zurückzuführen sind. Vor diesem Hintergrund und aufgrund geplanter Forschungsaktivitäten zur Konditionierung von Immunfunktion mit Everolimus, war das Ziel dieser Studie, immunologische Biomarker zu validieren und den dosisabhängigen Effekt von Everolimus auf neuropsychologische Parameter zu untersuchen. Dazu wurden die systemischen Blutspiegel nach viermaliger oraler Gabe von drei Dosen (1,5, 2,25 und 3 mg) gemessen und die Sekretion spezifischer Zytokine (Interleukin (IL)-2 und IL-10) als pharmakodynamische Biomarker untersucht. Zur Analyse der neuropsychologischen Auswirkungen wurden die Kortisolspiegel gemessen, die Zustandsangst der Probanden erfasst und das Auftreten von Nebenwirkungen ermittelt. Die Ergebnisse zeigen, dass die kurzzeitige Einnahme von Everolimus in allen Dosisgruppen zu einer signifikanten Suppression der IL-10-Sekretion führt, wohingegen die IL-2-Sekretion nicht signifikant beeinflusst wird. Die Kortisolspiegel in Plasma und Speichel waren nur in der 3 mg-Gruppe reduziert. Im Gegensatz dazu führte lediglich die Einnahme in den 1,5 mg- und 2,25 mg-Gruppen zu einem Anstieg der Zustandsangst. Relevante medikamentenassoziierte Nebenwirkungen traten in keiner der drei Dosisgruppen auf. Die Ergebnisse bieten wertvolle Einblicke in die dosisabhängige Wirkung einer kurzzeitigen Einnahme von Everolimus auf immunologische Parameter, die Zytokin-Sekretion als möglichen Biomarker sowie Hinweise auf den Einfluss der mTOR-Inhibition auf neuroendokrine und psychologische Parameter bei gesunden Probanden.
Everolimus is used as a potent inhibitor of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) for the prevention of transplant rejection, as a modern cancer therapy and for diseases that specifically affect the mTOR signaling pathway. Despite its efficacy, everolimus is associated with neuroendocrine and psychiatric disorders and treatment-limiting side effects require careful monitoring. While studies in patients and in vitro studies are available, data on pharmacokinetic and pharmacodynamic effects in healthy individuals are lacking. In patient studies, it often remains unclear whether effects and side effects are due to everolimus itself or to concomitant factors such as comorbidities and co-medication. Against this background and due to planned research activities on conditioning of immune function with everolimus, the aim of this study was to validate immunological biomarkers and to investigate the dose-dependent effect of everolimus on neuropsychological parameters. To this purpose, systemic blood levels were measured after four oral doses (1,5, 2,25 and 3 mg) and the secretion of specific cytokines (interleukin (IL)-2 and IL-10) was investigated as pharmacodynamic biomarkers. To analyze the neuropsychological effects, cortisol levels were measured, the subjects' state anxiety was recorded and the occurrence of side effects was determined. The results show that short-term use of everolimus leads to a significant suppression of interleukin-10 secretion in all dose groups, whereas interleukin-2 secretion is not significantly affected. The cortisol levels in plasma and saliva were only reduced in the high-dose 3 mg group. In contrast, only the intake in the 1,5 mg and 2,25 mg groups led to an increase in state anxiety. Relevant drug-related side effects did not occur in any of the three dose groups. The results provide valuable insights into the dose-dependent effect of short-term use of everolimus on immunological parameters and cytokine secretion as a possible biomarker, as well as indications of the influence of mTOR inhibition on neuroendocrine and psychological parameters in healthy volunteers.