Der ischämische Schlaganfall ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für bleibende Behinderung und Mortalität. Er resultiert aus einer akuten Unterbrechung der zerebralen Durchblutung, meist infolge thromboembolischer Ereignisse. Trotz erheblicher Fortschritte in der Akutversorgung, insbesondere durch die Thrombolyse und mechanische
Thrombektomie, ist das therapeutische Zeitfenster nach wie vor eng begrenzt.
Eine klinisch etablierte neuroprotektive Therapie zur gezielten Abschwächung des neuronalen Sekundärschadens steht bislang nicht zur Verfügung.
Ein möglicher neuer Ansatz zur Behandlung ischämischer Schlaganfälle könnte in der Modulation des Protease-aktivierten Rezeptors 4 (PAR4) liegen. PAR4 ist vor allem als thrombinabhängiger Rezeptor auf Thrombozyten bekannt, der eine Schlüsselrolle in der Gerinnung spielt. Studien zeigen jedoch, dass PAR4 auch im ZNS exprimiert wird und dort möglicherweise an entzündlichen und degenerativen Prozessen im Rahmen der ischämischer Hirnschädigung beteiligt ist.
Ziel dieser Dissertation war es, die Rolle von PAR4 im neuronalen Schaden nach Sauerstoff-Glukose-Deprivation mit anschließender Reperfusion (OGD/R) zu untersuchen und den Effekt einer pharmakologischen PAR4-Blockade durch den selektiven Antagonisten ML354 zu analysieren. Hierzu kamen sowohl murine kortikale Neurone als auch aus humanen Stammzellen differenzierte Neurone zum Einsatz, um translationale Aspekte mit einzubeziehen. Die Ergebnisse zeigen, dass PAR4 nach OGD, Hypoxie-induziert hochreguliert wird.
Die Inhibition von PAR4 durch ML354 während der Reperfusionsphase führte zu einer Stabilisierung des Ruhemembranpotenzials und einer Normalisierung der Spontanaktivität, was auf eine Wiederherstellung elektrophysiologischer Homöostase hindeutet.
Auf molekularer Ebene konnten eine verstärkte Aktivierung neuronaler Überlebenswege, unter anderem über Akt1, XIAP und ERα, sowie eine Abschwächung proapoptotischer
Signale wie Caspase-9 und phosphoryliertem IRS-1 beobachtet werden.
Diese Ergebnisse eröffnen neue Perspektiven für PAR4 als therapeutisches Ziel im Schlaganfallkontext, eine spezifische PAR4-Inhibition könnte nicht nur als wirksame Sekundärprävention, sondern auch als mögliche neuroprotektive Therapie nach einem ischämischen Schlaganfall eingesetzt werden.