Transport und Wirkung von Schilddrüsenhormonen : Einfluss auf die Entwicklung des ischämischen Schlaganfalls im experimentellen Mausmodell
Ein ischämischer Schlaganfall entsteht durch den Verschluss einer Hirnarterie durch einen Thrombus, was zu einer Minderdurchblutung und schließlich zum Absterben von Gehirnzellen führt. Mit rt-PA-Lyse und mechanischer Thrombektomie stehen etablierte Behandlung zur Verfügung, von denen aufgrund von Kontraindikationen und einem limitierten Zeitfenster nur ein Teil der Betroffenen profitiert. Die Förderung der Regenration nach einer erfolgreichen Therapie bleibt dennoch eine große Herausforderung in der Versorgung der Patienten. Schilddrüsenhormone, insbesondere das aktive Hormon Triiodthyronin (T3), regulieren als körpereigene Hormone eine Vielzahl an Prozessen im Gehirn und nach Erkrankungen, sodass sie einen vielversprechenden Kandidaten für die Therapie von ischämischen Schlaganfällen darstellen. Im Mausmodell konnte nach transienter Okklusion der Arteria Cerebri Media (tMCAO) durch akute T3-Intervention 1h nach Ischämie geschlechtsunabhängig das Infarktvolumen reduziert und die Neuro-Motor-Funktion am ersten Tag verbessert werden. Dieser Behandlungseffekt war auch nach 72 Stunden noch nachweisbar. Neben dem direkten Einfluss auf das Infarktvolumen wurde durch T3 auch der Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und die Ödembildung reduziert, wobei eine verminderte Aquaporin-4 Expression dabei eine entscheidende Rolle spielt. Schließlich milderte T3 24 Stunden nach dem Infarkt thromboinflammatorische Prozesse, wie die Infiltration von Immunzellen und die sekundäre Thrombozytenaggregation, sowie die Apoptose ab. Inwiefern eine Verbesserung der post-Ischämischen Regeneration durch T3 erzielt werden kann, muss jedoch zukünftig geklärt werden.
Die Untersuchung eines gestörten T3-Imports in das Gehirn infolge eines globalen Monocarboxylat-Transporter-8 (Mct8) Defekts ergab überraschend auch eine deutliche Reduktion des Infarktvolumens und eine Verbesserung der neurologischen Funktion 24 Stunden nach tMCAO. Dieser Defekt bewirkte analog zur T3-Behandlung eine Reduktion des BHS-Zusammenbruchs, der Ödembildung, der Thromboinflammation und der Apoptose einen Tag nach tMCAO. Die Untersuchung zellspezifischer Mct8-Knockout Mäuse ergab eine vergleichbare Protektion bei endothelspezifischem Mct8-Knockout, jedoch keinen Effekt einer neuronspezifischen Mct8-Defizienz. Dies lässt vermuten, dass ein veränderter T3-Status im Endothel oder den Astrozyten infolge der Mct8-Defizienz hierbei eine entscheidende Rolle spielt.
Ischemic stroke occurs when a cerebral artery is blocked by a thrombus, leading to reduced blood flow and, ultimately, cerebral cell death. While established treatments such as rt-PA lysis and mechanical thrombectomy are available, they benefit only a portion of patients due to contraindications and a limited therapeutic window. Promoting regeneration after successful initial therapy remains a major challenge in healthcare. Thyroid hormones, in particular the active hormone triiodothyronine (T3), are endogenous hormones that regulate a variety of processes in the brain and after diseases, thus making them a promising candidate for treating ischemic stroke. In a mouse model of transient cerebral artery occlusion (tMCAO), acute T3 intervention administered one hour after ischemia significantly reduced infarct volume and improved neuro-motor function within the first day, independent of sex. This effect persisted up to 72 hours post-intervention. Beyond direct effects on infarct volume, T3 also decreased blood-brain barrier (BBB) disruption and edema formation, with a crucial role attributed to the reduction in aquaporin-4 expression. Finally, T3 attenuated thromboinflammatory processes, such as immune cell infiltration and secondary platelet aggregation, as well as neuronal apoptosis 24 hours after infarction. However, the extent to which an improvement in post-ischemic regeneration can be achieved by T3 remains to be elucidated.
Investigation of the impact of impaired T3 transport into the brain, due to a defect in monocarboxylate transporter 8 (Mct8), unexpectedly revealed a significant reduction in infarct volume and improved neurological function 24 hours post-tMCAO. Similar to T3-treatment, the Mct8-deficiency reduced BBB disruption, edema formation, thromboinflammation, and apoptosis one day after tMCAO. Investigation of cell-specific Mct8 knockout mice revealed comparable protection in endothelial-specific Mct8 knockout, while neuron-specific Mct8 deficiency had no effect. This suggests that an altered T3 status in the endothelium or astrocytes, as a result of Mct8 deficiency, plays a crucial protective role.