Der Darm ist durch komplexe Interaktionen zwischen dem mukosalen Immunsystem und der Darmmikrobiota gekennzeichnet. Die Darmmikrobiota spielt eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung und Entwicklung des Wirtsimmunsystems, während das Immunsystem die mikrobielle Zusammensetzung beeinflusst. Zur Aufrechterhaltung der intestinalen Homöostase ist ein ausgewogenes Zytokinmilieu einschließlich des Alarmins Interleukin (IL)-33 erforderlich. In IL‑33^-/- Mäusen wurden Veränderungen in der Zusammensetzung der Mikrobiota beobachtet, was auf eine Interaktion von IL-33 mit den Darmmikrobiota hindeutet. Ziel dieser Studie ist es daher, die Wirkung von IL-33 auf die Darmmikrobiota zu untersuchen, die zugrundeliegenden Regulationsmechanismen aufzuklären und die Auswirkungen einer veränderten Mikrobiota auf das Immunsystem des Wirts sowohl während der Homöostase als auch während einer Infektion mit einem Darmpathogen zu untersuchen.

C57BL/6-Mäuse wurden mit rekombinantem Maus-IL-33 behandelt, um den IL-33-Spiegel systemisch zu erhöhen. Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota wurde mittels 16S rRNA-Sequenzierung analysiert, und die mit IL-33 behandelten Mäuse zeigten eine Darmdysbiose, einschließlich Veränderungen der β-Diversität und der Zusammensetzung der Bakterienfamilien. Gleichzeitig war die Produktion der antimikrobiellen Peptide (AMPs) β-Defensin 1 und Reg4 im Dickdarm erhöht. Darüber hinaus wiesen die dysbiotischen Tiere ein verändertes Profil bakterieller Metaboliten, den kurzkettigen Fettsäuren auf. Insbesondere wurde eine verringerte Konzentration von Butyrat im Dickdarm beobachtet, welches viele wichtige biologische Prozesse, einschließlich der intestinalen Zytokinproduktion, reguliert. Dementsprechend war die Expression von IL-18, einem wichtigen Regulator der Darmgesundheit, im Dickdarm von Mäusen mit hohen IL-33-Konzentrationen reduziert. Die Infektion IL-33-behandelter Tiere mit dem Darmpathogen Citrobacter rodentium, führte zu einer unkontrollierten Besiedlung und systemischen Ausbreitung des Pathogens, sowie zu einer schwereren Darmpathologie. Eine Supplementierung mit rekombinantem Maus-IL-18 konnte die Infektionspathologie abmildern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie neue Erkenntnisse über die Rolle von IL-33 im Darmimmunsystem liefert. Die Studie unterstreicht die Bedeutung jeglicher Störung des fein abgestimmten Gleichgewichts zwischen dem mukosalen Immunsystem und der Darmmikrobiota für die Darmhomöostase. Dies betont die Notwendigkeit von Vorsicht gegenüber voreiligen Vorschlägen, Zytokine und insbesondere IL-33 für therapeutische Ansätze zu verwenden, ohne vorher ihre Beteiligung im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen getestet zu haben.

Summary

The intestine is characterised by complex interactions between the mucosal immune system and the gut microbiota. The gut microbiota plays a critical role in training and development of the host immune system, whereas the immune system interferes with the microbial composition. To maintain intestinal homeostasis, a balanced cytokine milieu including the alarmin Interleukin (IL)-33 is required. As alterations in the microbiota composition were observed in IL-33^-/- mice, this indicates an involvement in the host crosstalk with the gut microbiota. Therefore, this study aims to investigate the effect of IL-33 on the gut microbiota, to elucidate the underlying modulatory mechanisms and to examine the impact of altered microbiota on the host immune system during both, homeostasis and the immune challenge by an enteric pathogen infection.

C57BL/6 mice were treated with recombinant mouse IL-33 to increase IL-33 levels systemically. Gut microbiota composition was analysed by 16S rRNA sequencing, and IL‑33-treated mice showed gut dysbiosis, including alterations in β-diversity and composition of bacterial families. Concomitantly, production of the antimicrobial peptides (AMPs) β-defensin 1 and Reg4 was enhanced in the colon. Furthermore, dysbiotic animals showed an altered profile of the bacterial metabolites short-chain fatty acids. In particular, reduced concentration of colonic butyrate was observed, which regulates many important biological processes, including intestinal cytokine production. Accordingly, the expression of IL-18, an important player in the regulation of gut health, was reduced in the colon of mice with high levels of IL-33. Challenge of IL-33-treated animals with the enteric pathogen Citrobacter rodentium resulted in uncontrolled colonisation and systemic spread of the pathogen, as well as more severe intestinal pathology. In line with this, supplementation with recombinant murine IL-18 was able to alleviate the infection pathology.

In conclusion, the study provides new insights into the role of IL-33 in intestinal immunity. The study underlines the importance of any disturbance of the finely tuned balance between the mucosal immune system and the gut microbiota for intestinal homeostasis. This highlights the need for caution in prematurely suggesting the use of cytokines, especially IL-33, for therapeutic approaches without having tested their involvement in other disease contexts.