Infolge der steigenden Zahl von Krebsüberlebenden in Europa gewinnt die Untersuchung potenzieller Langzeitfolgen von Krebstherapien auf die kardiovaskuläre Gesundheit an Bedeutung. Anthrazykline wie Doxorubicin (abgek. DOX) gelten als Hauptverursacher kardialer Dysfunktion während antineoplastischer Behandlungen, was mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden ist. Die Früherkennung solcher Dysfunktionen und eine zeitnahe Therapie sind entscheidend für das Langzeit-Outcome der Patienten. Die Mechanismen, insbesondere die B-cell lymphoma 2 (abgek. BCL2) and adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein 3 (abgek. BNIP3) -vermittelte mitochondriale Dysfunktion, die der kardiomyozytären Schädigung durch DOX zugrunde liegen, stehen im Fokus aktueller Forschung, jedoch sind sie noch nicht vollständig verstanden. Studien im Tiermodell deuten darauf hin, dass die Modulation von BNIP3 ein vielversprechendes therapeutisches Ziel darstellt. Die Übertragung dieser Erkenntnisse auf das humane Modell ist jedoch herausfordernd. Bisher basieren etablierte humane Modelle hauptsächlich auf pluripotenten Stammzell-abgeleiteten Kardiomyozyten, welche aufgrund ihrer Heterogenität und begrenzten physiologischen Repräsentativität Limitatonen aufweisen. Die vorliegende Arbeit zielt darauf ab, diese Limitationen durch die Verwendung isolierter adulter Ventrikelmyokardzellen zu adressieren. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass DOX bereits in einem frühen Stadium funktionelle Einschränkungen der Kardiomyozyten verursacht, die mit einer erhöhten Expression von BNIP3 einhergehen. Die Modulation von BNIP3 mittels eines synthetisch hergestellten BNIP3-antagonistischen Peptids konnte die durch DOX-induzierte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, die Akkumulation von mitochondrialem Calcium sowie den mitochondrialen Permeabilitätsübergang in humanen Kardiomyozyten effektiv verhindern. Dadurch erweitern die Ergebnisse dieser Studie das Verständnis der zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen der kardiotoxischen Wirkung von DOX in humanen Kardiomyozyten und bieten wichtige Erkenntnisse für potenzielle therapeutische Ansätze zur Prävention oder Behandlung von Langzeit-Kardiotoxizität im Rahmen antineoplastischer Therapien.

Due to the increasing number of cancer survivors in Europe, the investigation of potential long-term effects of cancer therapies on cardiovascular health is gaining importance. Anthracyclines such as Doxorubicin (DOX) are considered major contributors to cardiac dysfunction during antineoplastic treatments, which is associated with significant morbidity and mortality. Early detection of such dysfunctions and timely intervention are crucial for the long-term outcome of patients. The mechanisms underlying cardiomyocyte damage by DOX, particularly B-cell lymphoma 2 (BCL2) and adenovirus E1B 19 kDa- interacting protein 3 (BNIP3) -mediated mitochondrial dysfunction, are the focus of current research, yet they are not fully understood. Studies in animal models suggest that modulation of BNIP3 represents a promising therapeutic target. However, translating these findings to the human model is challenging. Established human models primarily rely on pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, which have limitations due to their heterogeneity and limited physiological representativeness. This study aims to address these limitations by utilizing isolated adult ventricular myocytes. Our findings demonstrate that DOX induces functional impairments in cardiomyocytes at an early stage, accompanied by increased BNIP3 expression. Modulation of BNIP3 using a recombinantly produced BNIP3 antagonistic peptide effectively prevented the production of reactive oxygen species induced by DOX, as well as the accumulation of mitochondrial calcium and mitochondrial permeability transition in human cardiomyocytes. Consequently, the results of this study expand our understanding of the underlying pathophysiological mechanisms of DOX-induced cardiotoxicity in human cardiomyocytes and provide valuable insights for potential therapeutic approaches to prevent or treat long-term cardiotoxicity associated with antineoplastic therapies.