A neuro-immune interface in glioblastoma
The treatment of glioblastoma needs groundbreaking advancements. Even with considerable progress in state-of-the-art techniques for most sophisticated molecular characterization of tumor tissue, the standard of care (SOC) in newly diagnosed disease has remained largely unchanged for decades.
In this work, we report the discovery of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) present in the brain parenchyma of patients with glioblastoma. Their accumulation within the tumor tissue correlated with worse clinical outcomes, and in in-vitro models of disease, we determined that physical contact of HSPCs with tumor cells facilitated the increase of tumor-promoting features. The unexpected presence of cellular progeny of the hematopoietic system in the brain tumor then instructed an investigation of their potential roots of origin at the central nervous system (CNS) borders.
Specifically, recent research has exposed guardian immune cells residing in the meninges, as well as around the dural venous sinus, and within the skull bone. As evident from preclinical models, these immune cells form a widespread yet local neuro-immune interface that responds to signals from the brain in conditions of injury or inflammation. This interface is connected via osseous liquor channels to the overlying cranial bone (CB), which acts as a locoregional source for immune cells of the meningeal sheets of the brain. The role of this structure in patients with glioblastoma, however, remains unknown. While searching for HSPCs, we discovered an unexpected niche of tumor-reactive, cytotoxic CD8+ T lymphocytes in the CB. These immune cells are capable to recognize and to respond in an anti-tumoral manner to the tumor cells from the glioblastoma parenchyma.
It is remarkable that current SOC procedures in patients with brain tumors involve, as a first step of diagnosis and treatment, the disconnection of the CB. Our data suggest that this standard procedure may potentially harm the antitumor immune cell force. In light of these findings, future neoadjuvant settings of immunotherapies should be more focused on allowing the stimulation of potent cytotoxic immune responses before initiation of invasive treatment options.
Die Behandlung von Patienten mit Glioblastom erfordert dringend grundlegende Fortschritte. Obwohl Verbesserungen aktueller Analysetechniken ein tieferes Verständnis der molekularen Zusammensetzung des Tumors ermöglichen, bleibt die Standardtherapie bei neu diagnostizierten Patienten mit Glioblastom größtenteils unverändert.
Im Rahmen unserer Studie, haben wir hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs) im Gehirngewebe von Patienten mit Glioblastom nachgewiesen. Ihre Anhäufung im Tumorgewebe ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert, und ihr direkter Kontakt mit Tumorzellen führte in in-vitro Ko-Kultur Modellen zu einer Erhöhung tumorunterstützender Faktoren. Die unerwartete Präsenz hämatopoetischer Vorläufer im Tumorparenchym initiierte Forschungsarbeiten zu ihrem potentiellen Ursprung an den Rändern des zentralen Nervensystems (ZNS).
Aktuelle Studien haben die Ansammlung von Wächterimmunzellen an den Rändern des ZNS beschrieben, in den Hirnhäuten, den großen venösen Blutleitern der Dura, oder im Schädelknochen. In präklinischen Modellen konnte gezeigt werden, dass diese Immunzellen ein lokales Netzwerk, das neuro-immune interface, bilden und auf Signale des Gehirns, wie Verletzungen oder Entzündungen, reagieren können. Dieses immunologische Netzwerk ist über knöcherne Liquor-Spalten mit dem darüber befindlichen kranialen Knochen (cranial bone, CB) verbunden, welcher als örtliche Quelle für Immunzellen der meningealen Hüllstrukturen des Gehirns dient. Die Rolle dieser Struktur bei Patienten mit Glioblastom ist jedoch unbekannt. Die Suche nach HSPCs offenbarte im CB eine unerwartete Nische tumorreaktiver, zytotoxischer CD8+ T-Lymphozyten, die in der Lage sind, Tumorzellen des Glioblastom-Parenchyms zu erkennen und anti-tumoral zu reagieren.
Es ist beachtenswert, dass das Standardvorgehen der Therapie von Patienten mit Hirntumoren die Durchtrennung der Knochenstruktur als ersten Schritt zur Diagnosesicherung und Tumorentfernung umfasst. Unsere Daten suggerieren, dass dieser Eingriff, die anti-tumoralen Immunzellen schädigen könnte. In Anbetracht unserer Ergebnisse sollte eine neoadjuvante Applikation von zukünftigen Immuntherapien bei neu-diagnostizierten Patienten mit Glioblastom intensiver untersucht werden, um vor der Initiierung invasiver Therapieoptionen eine potentiell potente zytotoxische Antwort von T-Zellen des CBs zu stimulieren.