Die Anti-neutrophilen-zytoplasmatischen Antikörper (ANCA)-assoziierten Vaskulitiden stellen eine Gruppe seltener und lebensbedrohlicher Erkrankungen dar, bei der eine dysregulierte Immunantwort maßgeblich an der Krankheitsentstehung beteiligt ist. Gegenstand aktueller Forschung stellen dabei die T-Helfer-17 -Zellen (Th17) und die Gruppe der Interleukine-17 (IL-17) dar. Diese Dissertation soll dabei die Auswirkungen einer Blockade von IL-17A und IL-17C in einem Rattenmodel der ANCA-assoziierten Vaskulitis näher beleuchten. Im Rahmen dieser Dissertation wurde ein experimentelles Rattenmodel zur ANCA-assoziierten Vaskulitis eingesetzt.

Hinsichtlich des Nierenschadens zeigte sich unter dreiwöchiger anti-IL-17A Antikörper Behandlung eine verminderte renale Albuminausscheidung. Dieser Effekt ließ sich nicht unter sechswöchiger Therapie, sowie Dosissteigerung von anti-IL-17A beobachten. Unter der Blockade von IL-17C kam es zu keiner veränderten Albuminurie. Der histologische glomeruläre Nierenschaden zeigte keine Reduktion unter Blockade von IL-17A oder IL-17C.

Weiterhin ergab die Auswertung der petechialen Lungenblutungen keinen Unterschied bei der Neutralisation der Interleukine. Immunhistochemisch ließ sich ein hoher Anteil an T-Zellen, Makrophagen und neutrophilen Granulozyten bei den pulmonalen Infiltraten nachweisen.

Auf humoraler Ebene war die Höhe der Autoantikörper unverändert bei anti-IL-17A und anti-IL-17C Antikörper Behandlung.

Auf Genexpressionsniveau ergab die sechswöchige Blockade von IL-17A eine erniedrigte pulmonale IL-17A Expression und unter drei- und sechswöchiger Blockade eine erhöhte pulmonale IL-17C Expression. Die Neutralisation von IL-17C zeigte dagegen eine tendenziell niedrigere pulmonale IL-17C und tendenziell höhere IL-17A Expression. Das Expressionsniveau von Chemokin-ligand 20 (CCL20) und C-C-X Ligand 1 (CXCL1) ließ sich durch Blockade von IL-17A und IL-17C nicht signifikant ändern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Blockade von IL-17A oder IL-17C keine eindeutige Reduktion der Krankheitsaktivität bewirkt hat.

Summary

The anti-neutrophil-cytoplasmatic-antibody (ANCA)-associated vasculitides represent a group of rare and life-threatening diseases in which a dysregulated immune response is crucially involved in the pathogenesis. Current research focuses on T-helper17 (Th17) cells and the group of Interleukins-17 (IL-17). This dissertation aims to elucidate the effects of blocking IL-17A and IL-17C in a rat model of ANCA-associated vasculitis. An experimental rat model of ANCA-associated vasculitis was used in this thesis. 

Regarding renal damage, three weeks of anti-IL-17A antibody treatment showed decreased renal albumin excretion. This effect could not be observed under six weeks of therapy, as well as dose increase of anti-IL-17A. There was altered albuminuria under blockade of IL-17C. Histological glomerular renal damage showed no reduction under blockade of IL-17A or IL-17C. 

Furthermore, evaluation of the petechial pulmonary bleedings revealed no difference by neutralization of interleukins. Immunohistochemically a high proportion of T cells, macrophages and neutrophil granulocytes could be detected in the pulmonary infiltrates.

Regarding humoral immunity, the level of autoantibodies was unchanged with anti-IL17A and anti-IL-17C antibody treatment. 

At the gene expression level, six-week blockade of IL-17A resulted in decreased pulmonary IL-17A expression and increased pulmonary IL-17C expression under three- and six-week blockade. In contrast, neutralization of IL-17C tended to show lower pulmonary IL-17C and tended to show higher IL-17A expression. The gene expression levels of Chemokin-ligand 20 (CCL20) und C-C-X-motif-ligand 1 (CXCL1) could not be significantly altered by IL-17A and IL-17C blockade.

In conclusion, blockade of IL-17A or IL-17C did not unequivocally reduce disease activity.