Effects of systemic inflammation and negative mood on visceroception : An fMRI study in healthy volunteers
Chronic visceral pain is highly prevalent, with a major psychological and socioeconomic burden. However, so far, the pathophysiology of functional chronic visceral pain is not completely understood. In functional visceral pain syndromes, systemic inflammatory processes and an altered neuro-immune communication are assumed to be pathophysiological components. Furthermore, clinical studies demonstrate a complex and reciprocal connection between chronic pain and negative emotions. However, a deeper understanding of the underlying processes is still needed. Therefore, for this thesis, a randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over study was conducted in N = 39 healthy volunteers. In a pseudo-randomized manner, an acute transient systemic inflammation was induced by an intravenous injection of a low-dose endotoxin during one study day. On the other study day, a placebo was applied as a control condition. During each study day, both sad and neutral emotional states were induced in a pseudo-randomized manner. Immediately afterwards, individualized painful rectal distensions were applied. Subjective ratings of pain intensity and unpleasantness were obtained and changes in neural activations were analyzed using functional magnetic resonance imaging (fMRI). The endotoxin application led to a transient inflammatory response and participants’ ratings of sadness were significantly increased in the negative mood condition compared to the neutral mood condition. During systemic inflammation, the intensity ratings of the visceral pain stimuli were significantly increased. The interaction of inflammation and negative mood lead to increased pain unpleasantness ratings. Regarding the fMRI results, surprisingly, increased activations were found only during the anticipation of painful stimuli. During negative mood, the activity in the midcingulate cortex and thalamus was increased during pain anticipation. This finding complements earlier findings about those regions’ involvement in processing and mediating especially affective aspects of pain, which is also reflected by the increased ratings of pain unpleasantness as an affective-emotional measure of pain perception. Furthermore, the midcingulate and thalamus are discussed to be a neural correlate of nocebo effects, pain-related fear, and avoidance, which are considered major factors driving pain chronification. These findings from a carefully controlled experimental study can help to disentangle the complex interactions between inflammation, negative mood, and visceral pain and by that promote improved treatment approaches as well as a more individualized patient care.
Chronische viszerale Schmerzen sind hoch prävalent und bringen bedeutende psychologische und sozioökonomische Kosten mit sich. In funktionellen viszeralen Schmerzstörungen werden systemische Entzündungsprozesse, eine veränderte neuro-immunologische Kommunikation sowie die Beteiligung negativer Stimmung als pathophysiologische Komponenten diskutiert. Bis heute ist die zugrundeliegende Pathophysiologie funktionaler viszeraler Schmerzen jedoch nicht vollständig bekannt. Daher wurde für diese Arbeit eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Cross-Over-Studie an N = 39 gesunden Versuchspersonen durchgeführt. Darin wurde, in pseudo-randomisierter Reihenfolge, an einem Studientag eine transiente systemische Entzündungsreaktion durch die intravenöse Applikation eines niedrigdosierten Endotoxins induziert. An einem weiteren Studientag wurde als Kontrollbedingung ein Placebo-Präparat verabreicht. An beiden Tagen wurde jeweils negative und neutrale Stimmung in ebenfalls pseudorandomisierter Reihenfolge induziert. Unmittelbar danach wurden individualisierte schmerzhafte rektale Dehnungsreize appliziert. Subjektive Bewertungen der Schmerz-Intensität sowie -Unangenehmheit wurden erfasst und die neuronale Aktivität mittels Magnetresonanztomographie (MRT) analysiert. Das Endotoxin führte zu einer transienten Entzündungsreaktion und die negative Stimmungsinduktion zu subjektiv trauriger Stimmung. Während der Entzündungsreaktion wurden die Schmerzreize intensiver wahrgenommen und bei zusätzlicher negativer Stimmung wurden die Reize unangenehmer bewertet. In den MRT-Ergebnissen fand sich unter negativer Stimmung während der Antizipation schmerzhafter Stimuli eine verstärkte neuronale Aktivität im medialen Cingulum sowie im Thalamus. Dies ergänzt bisherige Befunde, die die Beteiligung dieser Regionen an der Verarbeitung vor allem affektiver Aspekte von Schmerz dokumentieren und spiegelt sich auch in der hierin signifikant höher bewerteten Unangenehmheit, als Maß affektiv-emotionaler Schmerzwahrnehmung wider. Sowohl mediales Cingulum als auch Thalamus wurden diskutiert als neuronale Korrelate des Nocebo-Effekts, schmerz-assoziierter Angst und Vermeidungsverhalten; Faktoren, die in engem Zusammenhang mit Schmerz-Chronifizierung stehen. Die Befunde dieser sorgfältig kontrollierten Studie können dabei helfen, die komplexen Zusammenhänge zwischen Entzündung, negativer Stimmung und viszeralen Schmerzen besser zu verstehen und somit verbesserte Behandlungsoptionen und eine individualisierte Patient:innen-Versorgung voranzutreiben.