Investigating the modulation of plasma IgA levels and neutrophil activation after stroke
17 million people suffer from stroke every year. Among those, more than 50% of patients exhibit high cholesterol levels at admission, which makes hyperlipidemia one of the most common comorbidities. Furthermore, after stroke, about one third of patients show signs of infection. Yet, there is no targeted therapy for patients with hyperlipidemia, or no targeted therapy against infections and studies investigating these conditions are scarce. Hence, this study focuses on the most abundant mucosal antibody, Immunoglobulin A (IgA) and the effects of hyperlipidemia on immune system regulation after stroke.
In this study, it is shown that stroke reduces the numbers of B cells in Peyer’s patches (PP), which might lead to the decreased levels of plasma IgA levels. This condition might make patients susceptible to infections, increasing morbidity and mortality. The negative correlation between neutrophil activation and plasma IgA levels can be a result of activated neutrophils, which causes PP B cell number and plasma IgA decrease, and it is crucial to understand the exact pathophysiological mechanisms and activation patterns of neutrophils. As most of the patients are introduced to stroke unit with comorbidities, the preclinical model of hyperlipidemia is utilized and these mice also show smaller numbers of B cells in PPs and reduced plasma IgA after stroke. These comorbidities might be related to worse outcome via induction of early neutrophil activation and PP B cell decrease. Neutrophils being early activators after stroke, our analysis and experimental paradigm show that the innate immune system is more activated, and more proinflammatory cytokines are released in Western Diet (WD) fed animals within the therapeutic window after stroke, causing significantly more damage in the brain. Preclinical studies focusing on early immune response in animals with comorbidities will be fundamental to find key therapeutic targets in stroke. As a result, targeting early innate immune response should be one of the keys aims in stroke treatment with more emphasis on patients with comorbidities. Mechanistic understanding for IgA regulation and the role of neutrophil extracellular traps (NETs) in this process might open a new path to develop new therapeutic targets.
Jährlich leiden 17 Millionen Menschen an einem Schlaganfall, wobei mehr als 50% hohe Cholesterinspiegel aufweisen, was Hyperlipidämie zu einer der häufigsten Begleiterkrankungen macht. Etwa ein Drittel zeigt nach dem Schlaganfall Infektionszeichen. Trotzdem gibt es keine spezifische Therapie für Schlaganfallpatienten mit Hyperlipidämie oder gegen Infektionen und die Studien, die diese Zustände untersuchen, sind selten. Daher konzentriert sich diese Studie auf das am häufigsten vorkommende mukosale Antikörper, das Immunglobulin A (IgA), und die Auswirkungen von Hyperlipidämie auf die Immunsystemregulation nach einem Schlaganfall. In dieser Studie wird gezeigt, dass ein Schlaganfall die Anzahl der B-Zellen in Peyer’schen Plaques (PP) reduziert, was zu einem Rückgang der Plasmakonzentrationen von IgA führen könnte. Dieser Zustand könnte Patienten anfällig für Infektionen machen. Der Grund für die negative Korrelation zwischen Neutrophilenaktivierung und Plasma-IgA-Spiegeln kann auf aktivierte Neutrophile zurückzuführen sein, die zu einer PP-B-Zellzahl und einem Rückgang von Plasma-IgA führen. Es ist von entscheidender Bedeutung, die genauen pathophysiologischen Mechanismen und Aktivierungsmuster von Neutrophilen zu verstehen. Da die meisten Patienten auf der Schlaganfallstation erhöhte Cholesterinwerte zeigen, wird das präklinische Modell der Hyperlipidämie genutzt und auch diese Mäuse zeigen nach einem Schlaganfall kleinere Zahlen von B-Zellen in PPs und reduziertes Plasma-IgA. Frühzeitige Neutrophilenaktivierung könnte zu schlechteren Ergebnissen führen, da Neutrophile früh nach einem Schlaganfall aktiviert sind, zeigen unsere Analyse und unser experimentelles Paradigma, dass das angeborene Immunsystem stärker aktiviert ist und mehr proinflammatorische Zytokine in Tieren freigesetzt werden, die nach einem Schlaganfall eine westliche Diät (WD) erhalten, was zu signifikant mehr Schäden im Gehirn führt. Präklinische Studien, die sich auf die frühe Immunantwort bei Tieren mit Begleiterkrankungen konzentrieren, werden grundlegend sein, um Schlüsseltherapieziele bei Schlaganfällen zu finden. Daher sollte das Ziel der frühen angeborenen Immunantwort eines der Schlüsselziele in der Schlaganfallbehandlung sein, wobei mehr Wert auf Patienten mit Begleiterkrankungen gelegt wird. Ein mechanistisches Verständnis für die IgA-Regulation und die Rolle der Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in diesem Prozess könnte einen neuen Weg eröffnen, um neue therapeutische Ziele zu entwickeln.
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