Malaria, verursacht durch den Parasiten Plasmodium spp., ist eine der häufigsten und gefährlichsten Infektionskrankheiten weltweit. Obwohl sie hauptsächlich in den tropischen und subtropischen Regionen der Welt endemisch ist, erhöhen die fortschreitende Globalisierung und der voranschreitende Klimawandel das Risiko einer globalen Verbreitung. Die Interaktion zwischen adaptiven und angeborenen Immunantworten ist entscheidend für eine effektive Eliminierung des Erregers. Antigen-präsentierende Zellen (APCs), wie dendritische Zellen (DC), spielen eine wichtige Rolle bei der Induktion von T-Zellantworten. Unsere früheren Studien liefern Hinweise darauf, dass konventionelle CD11c^high DCs wichtig für die Initiierung von T-Zellantworten sind. Allerdings ist bei der Depletion von DCs immer noch eine verbleibende T-Zellaktivierung zu beobachten. Obwohl die Ursache dieser verbleibenden T-Zellaktivierung bisher unklar blieb, nehmen wir an, dass andere APCs, wie Makrophagen, den Verlust von DCs ausgleichen könnten. Daher wurden molekulare und funktionelle Phänotypen verschiedener Milz-Makrophagen-Subpopulationen, einschließlich roter Pulpa Makrophagen (RPMΦ), Marginalzonen Makrophagen (MZMΦ) und metallophiler Makrophagen (MMMΦ) charakterisiert, um ihre Fähigkeit zur Induktion von T-Zellantworten und ihren Beitrag zur Erregereliminierung während einer Infektion mit Plasmodium yoelii (P. yoelii) zu spezifizieren. Dazu wurden iDTR x CD11ccre Mäuse eingesetzt, die den Diphtherietoxinrezeptor (DTR) in CD11c⁺ Zellen exprimieren und somit eine Depletion der DCs durch Verabreichung von Diphtherietoxin (DT) ermöglichen. Die Depletion von DCs führte zu einer signifikanten Erhöhung der MMMΦ Population sowie zu einer Hochregulierung von T-Zell-stimulierenden Molekülen, was auf ihre Beteiligung an der T-Zellaktivierung hindeutet. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die spezifische Depletion von MMMΦ in DT-behandelten CD169DTR Mäusen zu einer partiellen Abnahme aktivierter CD4⁺ T-Zellen bei infizierten MMMΦ-depletierten Mäusen im Vergleich zu infizierten Kontrollmäusen führte, was darauf hindeutet, dass MMMΦ wesentlich an der T‑Zellaktivierung während einer Infektion mit P. yoelii beteiligt sein könnten. Interessanterweise zeigten sich jedoch keinerlei Veränderungen in der Parasitämie nach MMMΦ Depletion. Um den Einfluss der anderen Makrophagen Subpopulationen auf die Eliminierung der Parasiten zu untersuchen, wurden alle Milz-Makrophagen mittels Clodronat Liposomen depletiert. Dabei zeigte sich eine signifikante Zunahme der Parasitämie in Makrophagen-depletierten Plasmodium-infizierten Mäusen. Derselbe Effekt konnte in infizierten RPMΦ-knockout-Mäusen beobachtet werden. Diese Daten legen nahe, dass RPMΦs entscheidend für die Eliminierung parasitierter roter Blutkörperchen sind. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass RPMΦ für eine effiziente Beseitigung infizierter roter Blutzellen unverzichtbar sind, während MMMΦ an der T‑Zellaktivierung während einer Infektion mit P. yoelii beteiligt zu sein scheinen. Die erzielten Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der immunologischen Mechanismen bei, die der Plasmodien-Infektion zugrunde liegen, und könnten die Entwicklung effizienterer Impfstoffe gegen Malaria durch gezielte Anvisierung dieser Immunzellsubpopulationen unterstützen.

Malaria, caused by the parasite Plasmodium spp., is one of the most common and dangerous infectious diseases worldwide. Although it is mainly endemic in tropical and subtropical regions of the world, ongoing globalization and progressing climate change increase the risk of global spreading. The interaction between adaptive and innate immune responses is essential for an effective pathogen clearance during malaria. Herein, antigen-presenting cells (APCs) such as dendritic cells (DCs) play a crucial role for the induction of T cell responses. Our previous studies provide evidence that conventional CD11c^high DCs are important to initiate T cell responses. However, DC depletion still results in T cell activation. Although the cause of this remaining T cell activation maintained elusive, we hypothesize that other APCs such as macrophages might compensate for the lack of DCs. Therefore, molecular and functional phenotypes of different splenic macrophage subsets, including red pulp macrophages (RPMΦ), marginal zone macrophages (MZMΦ) and marginal metallophilic macrophages (MMMΦ), were characterized to specify their ability to induce T cell responses and to contribute to pathogen clearance during Plasmodium yoelii (P. yoelii) infection. For this purpose, we made use of iDTR x CD11ccre mice, which express the diphtheria toxin receptor (DTR) in CD11c⁺ cells, thereby allowing for DC depletion by diphtheria toxin (DT) administration. DC depletion resulted in a significant increase of MMMΦ frequencies as well as an upregulation of T cell stimulating molecules, suggesting their involvement in T cell priming. Further investigations showed that specific depletion of splenic MMMΦ in DT-treated CD169DTR mice resulted in a partial decrease of activated CD4⁺ T cells in infected MMMΦ-depleted mice compared to infected control mice, which indicates that splenic MMMΦ might be involved in T cell activation during P. yoelii infection. However, MMMΦ-depletion did not change the parasitemia. To elucidate the impact of other macrophage subpopulations on pathogen clearance, we depleted total splenic macrophages via clodronate liposomes and observed a significant increase in parasitemia in Plasmodium-infected mice. The same effect was observed in infected RPMΦ knockout mice. These data suggest that RPMΦ are crucial for the clearance of parasitised RBCs (pRBCs). Overall, our results indicate that RPMΦ are indispensable for an efficient pathogen clearance, whereas MMMΦ might be involved in T cell activation during P. yoelii infection. The obtained results contribute to a better understanding of the immunological mechanisms underlying Plasmodium infection and might support the development of more efficient vaccines against malaria disease by specific targeting of these immune cell subsets.