Supramolekulare Pinzetten und Klammern für posttranslationale Modifikationen
Posttranslationale Modifikationen (PTMs) sind enzymatische sowie nichtenzymatische Modifikationen von bestimmten Aminosäuren-Resten in Proteinen nach der Proteinbiosynthese. Aktuell gibt es mindestens 600 Arten von PTMs, wie Methylierung, Acetylierung und Phosphorylierung, die in unserem biologischen System bekannt sind und daher regulatorische Prozesse beeinflussen können. Unkontrollierte PTMs bilden die Ursache für gestörte Proteinaktivitäten, die zu unterschiedlichen menschlichen Krankheiten wie Arteriosklerose und Krebs führen können. Supramolekulare Binder, die auf diesen modifizierbaren Stellen oder bereits modifizierten Resten abzielen, würden Enzymaktivitäten wiederherstellen oder diese sogar modulieren. In der vorgelegten Dissertation wurden molekulare Pinzetten und Klammern entwickelt, um zwei unterschiedliche biologische Prozesse, die über PTMs von AminosäurenResten gesteuert werden, zu beeinflussen. Dementsprechend setzt sich diese Arbeit aus zwei Projekten zusammen: „Supramolekularer Einschluss von pathologischen PTMs“ sowie „Reversible Modulierung epigenetischer Kontrolle“. Im ersten Projekt wurden molekulare Klammern entwickelt, die posttranslational modifizierten Arginine in ihren käfigartigen Kavitäten abfangen sollten. Diese toxische Spezies inhibieren die Enzymaktivität der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), welche für die Stickstoffmonoxid (NO)-Produktion verantwortlich ist. Für das zweite Projekt wurden fortgeschrittene molekulare Pinzetten für die distanzselektive Erkennung von basischen Aminosäuren entwickelt, insbesondere für die lysinhaltige DNABindungsstelle des N-terminalen Abschnitts des Histons H4. Die Abschwächung der DNA:Histon-Interaktion durch ein Nachahmen des Histonacetylierungszustands, würde eine Anwendung als molekulare Schalter in der Genexpression ermöglichen. Die Entwicklung von spezifischen supramolekularen Binder, die auf posttranslationale Modifikationen zielgerichtet sind, würde ein bedeutender Fortschritt zur Modulation von Enzymaktivitäten in diesem Forschungsfeld darstellen.
Posttranslational modifications (PTMs) are enzymatic or nonenzymatic modifications of distinct amino acid residues in proteins after protein biosynthesis. Currently, there are at least 600 kinds of PTMs, such as methylation, acetylation and phosphorylation, that are known in our biological system and hence, affecting regulatory processes. Unregulated PTMs can be the cause of abnormal protein activities leading to various human diseases such as atherosclerosis and cancer. Thus, targeting those modifiable sites or already modified residues by supramolecular binders would restore or even modulate enzyme activities. In the presented dissertation, molecular tweezers and clips were designed to influence two different biological processes, that are controlled by PTMs of amino acid residues. Hence, this thesis is consisted of two projects: “Supramolecular Entrapment of pathologic PTMs” and “Reversible Modulation of Epigenetic Control”. In the first project, molecular clips are designed to trap post-translational methylated arginines inside their cage-like cavities. These toxic agents inhibit the enzyme activity of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) which is responsible of nitric oxide (NO) production. For the second project, advanced molecular tweezers were designed for the distance-selective recognition of basic amino acids, especially targeting the lysine-containing DNA binding site of the N-terminal tail of histone H4. Weakening the DNA:histone interactions by imitating the histone acetylation state, would allowed an application as molecular switches in gene expression. The development of specific supramolecular binders targeting post-translational modifications would be a substantial progress to modulate enzyme activities in this research field.