Lösliche Immuncheckpoint Moleküle als prognostische Marker für den Verlauf von Patientinnen mit Triple-Negativem Mammakarzinom
Brustkrebs ist mit einer Inzidenz von 2.2 Millionen auch noch im Jahr 2020 die häufigste Tumorerkrankung bei Frauen. Besonders der Triple-negative Brustkrebs (TNBC) stellt eine aggressive Unterform mit limitierten Behandlungsoptionen dar. Um die Sterblichkeit bei Frauen zu senken und die Lebensqualität zu verbessern, bedarf es einer Optimierung der Behandlungsmöglichkeiten. Dabei sind prognostische Marker zur Identifizierung von Hochrisikopatientinnen, die von einer optimierten, individualisierten (Immun-)Therapie profitieren können von besonderer Bedeutung. In dieser Arbeit wurden insbesondere die löslichen Formen der Immuncheckpoint Moleküle Humanes Leukozyten-Antigen-G (HLA-G), Programmed Cell Death Ligand (PD-L)-1 und PD-L2 (Gesamtkonzentration (sHLA-Gtot) und extrazelluläre Vesikel (EV) (HLAGEV) gebundene Formen) vor und nach Chemotherapie (CT) auf ihr prognostisches Potenzial bei Patientinnen mit TNBC untersucht.
Es zeigte sich, dass im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe bei TNBC-Patientinnen signifikant erhöhte Werte für sHLA-Gtot > 16 ng/ml nach CT und PD-L2EV >157 pg/ml vor CT nachweisbar waren. Die erhöhten sHLA-Gtot Spiegel nach CT konnten mit einem verkürzten PFS und einen verkürzten 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) assoziiert werden. Für PD-L2EV konnte eine Assoziation erhöhter PD-L2EV Werte vor CT mit einem verkürzten 3-Jahres-progressionsfreie (PFS)- sowie mit einer verkürzten 3-Jahres-OS nachgewiesen werden. Zudem zeigte sich, dass reduzierte PD-L2EV Spiegel nach CT mit dem Auftreten eine Komplettremission assoziiert waren. Bei der Untersuchung von HLA-G, PD-L1 und PD-L2 im Zusammenhang mit zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) konnte sowohl für sHLA-Gtot wie für PD-L2EV eine signifikante Assoziation mit ERBB3-exprimierenden CTCs beobachtet werden. Insbesondere für PD-L2EV zeigte sich, dass die Kombination aus erb-b2 receptor tyrosine kinase 3 (ERBB3+) CTCs und erhöhten PD-L2EV Werten (>157 ng/ml) vor CT, mit einem verkürzten 3-Jahres PFS assoziiert ist.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in der hier vorgelegten Arbeit die beiden Checkpoint Moleküle sHLA-Gtot > 16 ng/ml nach CT und PD-L2EV > 157 pg/ml vor CT als prognostische Marker zur Krankheitsprogression identifiziert werden konnten. Dabei bleibt zu diskutieren, ob die erhöhten Konzentrationen von sHLA-Gtot nach CT in Verbindung mit einer Freisetzung aus befallenen Lymphknoten und/oder Metastasen einhergehen. Eine mögliche Erklärung für mangelnde Forschungsergebnisse bei HLA-G und TNBC könnte sein, dass bisherige Studien fast ausschließlich Proben vor CT und nicht nach CT oder gepaart untersucht haben. Ebenfalls nicht geklärt werden konnte, ob CTCs als Quelle für PD-L2EV vor CT genannt werden können.
Es zeigte sich, dass im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe bei TNBC-Patientinnen signifikant erhöhte Werte für sHLA-Gtot > 16 ng/ml nach CT und PD-L2EV >157 pg/ml vor CT nachweisbar waren. Die erhöhten sHLA-Gtot Spiegel nach CT konnten mit einem verkürzten PFS und einen verkürzten 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) assoziiert werden. Für PD-L2EV konnte eine Assoziation erhöhter PD-L2EV Werte vor CT mit einem verkürzten 3-Jahres-progressionsfreie (PFS)- sowie mit einer verkürzten 3-Jahres-OS nachgewiesen werden. Zudem zeigte sich, dass reduzierte PD-L2EV Spiegel nach CT mit dem Auftreten eine Komplettremission assoziiert waren. Bei der Untersuchung von HLA-G, PD-L1 und PD-L2 im Zusammenhang mit zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) konnte sowohl für sHLA-Gtot wie für PD-L2EV eine signifikante Assoziation mit ERBB3-exprimierenden CTCs beobachtet werden. Insbesondere für PD-L2EV zeigte sich, dass die Kombination aus erb-b2 receptor tyrosine kinase 3 (ERBB3+) CTCs und erhöhten PD-L2EV Werten (>157 ng/ml) vor CT, mit einem verkürzten 3-Jahres PFS assoziiert ist.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in der hier vorgelegten Arbeit die beiden Checkpoint Moleküle sHLA-Gtot > 16 ng/ml nach CT und PD-L2EV > 157 pg/ml vor CT als prognostische Marker zur Krankheitsprogression identifiziert werden konnten. Dabei bleibt zu diskutieren, ob die erhöhten Konzentrationen von sHLA-Gtot nach CT in Verbindung mit einer Freisetzung aus befallenen Lymphknoten und/oder Metastasen einhergehen. Eine mögliche Erklärung für mangelnde Forschungsergebnisse bei HLA-G und TNBC könnte sein, dass bisherige Studien fast ausschließlich Proben vor CT und nicht nach CT oder gepaart untersucht haben. Ebenfalls nicht geklärt werden konnte, ob CTCs als Quelle für PD-L2EV vor CT genannt werden können.
With an incidence of 2.2 million, breast cancer is still the most common tumor disease in women in 2020. Triple-negative breast cancer (TNBC) is a particularly aggressive subtype with limited treatment options. To reduce mortality in women and improve quality of life, treatment options need to be optimized. Prognostic markers for identifying high-risk patients who can benefit from optimized, individualized (immuno-)therapy are particularly important. In this dissertation, the checkpoint molecules human leukocyte antigen (HLA-G), Programmed Cell Death Ligand (PD-L)1 and PD-L2 (total concentration (sHLA-Gtot) and extracellular vesicles (EV) (HLA-GEV) bound versions) before and after chemotherapy (CT) were examined for their prognostic potential in patients with TNBC.
It was shown that compared to the healthy control group, significantly increased values for sHLA-Gtot > 16ng/ml after CT and PD-L2EV > 157 pg/ml before CT were detectable in TNBC patients. The increased sHLA-Gtot levels after CT could be associated with a reduced progression free survival (PFS) and a reduced 5-year overall survival (OS). For PD-L2EV, an association of increased PD-L2EV values before CT with a shortened 3-year PFS and with a shortened 3-year OS could be demonstrated. In addition, it was shown that reduced PD-L2EV levels after CT were associated with the occurrence of a complete remission. When examining HLA-G, PD-L1 and PD-L2 in connection with circulating tumor cells (CTCs), a significant association with erb-b2 receptor tyrosin kinase 3 (ERBB3)-expressing CTCs could be observed for both sHLA-Gtot and PD-L2EV. Particulary for PD-L2EV the combination of ERBB3+ CTCs and increased PD-L2EV values (>157 ng/ml) before CT is associated with a shortened 3-year-PFS.
In summary, it can be said that in the work presented here, the two checkpoint molecules sHLA-Gtot > 16ng/ml after CT and PD-L2EV > 157 pg/ml before CT could be identified as prognostic markers for disease progression. It remains to be discussed whether the increased concentrations of sHLA-Gtot after CT are associated with release from affected lymph nodes and/or metastases. A possible explanation for the lack of research on HLA-G and TNBC could be that previous studies have almost exclusively examined pre-CT and not post-CT or paired samples. It could also not be clarified whether CTCs can be named as a source for PD-L2EV before CT.
It was shown that compared to the healthy control group, significantly increased values for sHLA-Gtot > 16ng/ml after CT and PD-L2EV > 157 pg/ml before CT were detectable in TNBC patients. The increased sHLA-Gtot levels after CT could be associated with a reduced progression free survival (PFS) and a reduced 5-year overall survival (OS). For PD-L2EV, an association of increased PD-L2EV values before CT with a shortened 3-year PFS and with a shortened 3-year OS could be demonstrated. In addition, it was shown that reduced PD-L2EV levels after CT were associated with the occurrence of a complete remission. When examining HLA-G, PD-L1 and PD-L2 in connection with circulating tumor cells (CTCs), a significant association with erb-b2 receptor tyrosin kinase 3 (ERBB3)-expressing CTCs could be observed for both sHLA-Gtot and PD-L2EV. Particulary for PD-L2EV the combination of ERBB3+ CTCs and increased PD-L2EV values (>157 ng/ml) before CT is associated with a shortened 3-year-PFS.
In summary, it can be said that in the work presented here, the two checkpoint molecules sHLA-Gtot > 16ng/ml after CT and PD-L2EV > 157 pg/ml before CT could be identified as prognostic markers for disease progression. It remains to be discussed whether the increased concentrations of sHLA-Gtot after CT are associated with release from affected lymph nodes and/or metastases. A possible explanation for the lack of research on HLA-G and TNBC could be that previous studies have almost exclusively examined pre-CT and not post-CT or paired samples. It could also not be clarified whether CTCs can be named as a source for PD-L2EV before CT.