PT Unknown
AU Voß, G
TI Effekte eines Kallikrein-8-Knockdowns auf die mikrogliale Neuroprotektion und Zytotoxizität in einem transgenen Mausmodell der Alzheimer-Krankheit
PD 12
PY 2023
DI 10.17185/duepublico/81301
LA de
AB In einer vorherigen Arbeit unseres Instituts konnte gezeigt werden, dass eine temporäre Antikörper‑vermittelte Reduktion der Serinprotease Kallikrein-8 (KLK8), die im Rahmen der Alzheimer-Krankheit übermäßig im Gehirn der Erkrankten exprimiert wird, zu zahlreichen Verbesserungen der Alzheimer-Pathologie führte. In dieser Arbeit wurde nun der Effekt einer permanenten, Knockdown-vermittelten Kallikrein-8-Reduktion auf die mikrogliale Neuroprotektion und Zytotoxizität in einem transgenen CRND8 Mausmodell untersucht. Dabei erfolgte der Vergleich zwischen transgenen Mäusen mit und ohne Kallikrein-8-Knockdown und Wildtypmäusen mit und ohne Kallikrein-8-Knockdown in beiden Geschlechtern. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Anzahl Plaque-assoziierter Mikroglia im Neokortex, Hippokampus und den Basalganglien stereologisch quantifiziert. Außerdem wurden die neokortikalen Proteinspiegel von Triggering Receptor Expressed in Myeloid Cells 2 (TREM2) und Tumornekrosefaktor-α (TNF‑α) mittels Western Blot bestimmt. Wir konnten dabei zeigen, dass ein Kallikrein-8-Knockdown die mikrogliale Funktion verbessert, indem es die Anzahl Plaque-assoziierter Mikroglia im Hippokampus und den Basalganglien erhöht. Darüber hinaus führt der Kallikrein-8-Knockdown zur Anhebung der neokortikalen TREM2-Proteinspiegel in transgenen Tieren auf das Niveau gesunder Wildtypmäuse. Ein signifikanter Effekt auf die neokortikalen TNF-α-Proteinspiegel konnte ebenso wie geschlechterspezifische Unterschiede allerdings nicht beobachtet werden. Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die in der Alzheimer Krankheit pathologisch erhöhten Kallikrein-8-Proteinspiegel eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Alzheimer Krankheit einnehmen. Somit bietet sich Kallikrein-8 durch die vielfältigen Effekte als vielversprechendes Zielprotein für zukünftige Diagnostik und Therapien an und sollte im Hinblick darauf weiter mittels klinischer Studien evaluiert werden.
ER