Bacterial stimulation enhances the pro-metastatic cross-talk of neutrophils and tumor cells
Head and neck carcinomas (HNC) are often associated with dysbiosis and bacterial superinfection, high frequency of neutrophils in the tissue and increased metastasis. All these factors are associated with poor prognosis of patients. This study has functionally interconnected those three important factors and explored potential mechanism of actions.
To achieve this goal we designed an in vitro system that mimics the cross-talk of tumor cells and neutrophils in the presence of bacterial stimulation.
We found that such a stimulation enhanced the generation of an invasive and metastatic tumor cell phenotype via the neutrophil activation.
Metastatic tumor cells displayed strong mesenchymal phenotype, pro-metastatic gene signature and enhanced migratory and metastatic abilities. Morphological changes of tumor cells were directly induced by bacterial compounds, while functional modulation of cancer cells were indirectly induced by secretion of NE and MMP-9 from activated PMN. The main elucidated metastatic mechanism was the resistance of tumor cells to NK cells cytotoxicity, which led to the immune escape of tumor cells. This resistance was an effect of NETs forming a protective shield around the tumor cells. The bacterial modulation turned out not to be limited to tumor cells, as we also found that activation of stromal cells also promoted changes in the neighboring cancer cells.
Our data suggests that bacteria modulate the cross-talk of tumor cells/stromal cells and PMN thereby enhancing the tumor progression and metastasis via promoting innate immune escape mechanism.
Kopf- und Halskarzinome sind häufig mit Dysbiose und bakterieller Superinfektion, einer hohen Anzahl von Neutrophilen im Gewebe und einer verstärkten Metastasierung verbunden. All diese Faktoren sind mit einer schlechten Prognose für die Patienten verbunden. In dieser Studie wurden diese drei wichtigen Faktoren funktionell miteinander verknüpft und mögliche Wirkmechanismen untersucht.
Um dieses Ziel zu erreichen, haben wir ein In-vitro-System entwickelt, welches es ermöglicht, die Interaktion und Kommunikation zwischen Tumorzellen und Neutrophilen in Gegenwart einer bakteriellen Infektion zu untersuchen.
Wir fanden heraus, dass eine solche Stimulation die Entstehung eines invasiven und metastatischen Tumorzellphänotyps durch die Aktivierung von Neutrophilen fördert. Metastatische Tumorzellen wiesen einen ausgeprägten mesenchymalen Phänotyp, eine pro-metastatische Gensignatur und erhöhte Migrations- und Metastasierungsfähigkeiten auf. Die morphologischen Veränderungen der Tumorzellen wurden direkt durch bakterielle Komponenten induziert, während die funktionelle Modulation der Krebszellen indirekt durch die Sekretion von Neutrophiler Elastase und MatrixMetalloproteinase 9 durch aktivierte polymorphkernige neutrophile Leukozyten ausgelöst wurde. Der wichtigste metastatische Mechanismus, den wir aufklären konnten, war die Resistenz der Tumorzellen gegen die Zytotoxizität durch NK-Zellen, die zu einer Immunflucht der Tumorzellen führte. Diese Resistenz war ein Effekt der NETs (neutrophil extracellular traps), die einen Schutzschild um die Tumorzellen ausbildeten. Es stellte sich heraus, dass die bakterielle Modulation nicht allein auf die Tumorzellen beschränkt war, sondern dass auch die Aktivierung von Stromazellen Veränderungen in benachbarten Krebszellen förderte.
Unsere Daten deuten darauf hin, dass Bakterien die Interaktion und Kommunikation, zwischen Tumorzellen/Stromazellen und neutrophilen Granulozyten modulieren. Sie begünstigen Tumorprogression und Metastasierung durch die Immunflucht vor dem angeborenen Immunsystem.