@PhdThesis{duepublico_mods_00078433,
  author = 	{B{\"o}sken, Bj{\"o}rn},
  title = 	{Untersuchung der intrinsischen Hemmung von humanen nat{\"u}rlichen Killerzellen nach Polytrauma},
  year = 	{2023},
  month = 	{Jun},
  day = 	{28},
  keywords = 	{NK Zellen; Trauma; Sepsis; Immunsuppression},
  abstract = 	{Schwere Traumata nach Unf{\"a}llen und deren Folgen sind eine der h{\"a}ufigsten Todesursachen bei Personen unter 45 Jahren. Bei einigen Patienten entwickelt sich im Verlauf der station{\"a}ren Versorgung eine dysregulierte Immunantwort. W{\"a}hrend am Anfang die physiologisch bestehende Hom{\"o}ostase in Richtung einer Hyperinflammation verschoben ist, entwickelt sich gleichzeitig langsam eine l{\"a}nger andauernde supprimierte Immunfunktion. Diese f{\"u}hrt zu einer erh{\"o}hten Infektanf{\"a}lligkeit gegen{\"u}ber nosokomialen Infektionen. Betroffen von dieser Immunsuppression sind auch regulatorische Cluster of differentiation (CD) 56bright Nat{\"u}rliche Killerzellen (NK Zellen). Die supprimierte Funktion l{\"a}sst sich anhand einer reduzierten Interferon (IFN) $\gamma$ Produktion nachweisen, die unter anderem durch eine verminderte Expression der $\beta$1 Kette des Interleukin 12 Rezeptors (IL-12R$\beta$1) verursacht ist. Die Produktion von IFN-$\gamma$ durch CD56bright NK Zellen ist eine entscheidende Stellschraube in der Regulation von angeborener und erworbener Immunantwort, weil dadurch andere Immunzellen (Dendritische Zellen, Makrophagen) aktiviert werden. Hier wurde untersucht, wodurch diese reduzierte Produktion verursacht wird und wie sich die normale Zellfunktion wiederherstellen l{\"a}sst. Die Schwere der immunsupprimierten Zellfunktion l{\"a}sst sich nicht allein durch die bisherigen Erkenntnisse durch exogene, im Serum zirkulierende Faktoren, erkl{\"a}ren. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen weitere zellbasierte, intrinsische Ursachen. Bei den CD56bright NK Zellen nach Trauma handelt es sich um ein reifes, ausdifferenziertes Zellstadium. Die Zellen zeigen ein ver{\"a}ndertes Expressionsmuster, das mit einer St{\"o}rung der IL-12R$\beta$1/IFN-$\gamma$ Achse einhergeht. Es fand sich eine verminderte Expression des f{\"u}r die IFN-$\gamma$ Produktion wichtigen Transkriptionsfaktors T-Box-Transkriptionsfaktor TBX21. Dar{\"u}ber hinaus konnte eine erh{\"o}hte Expression von CD117 nachgewiesen werden, dessen funktionale Bedeutung noch nicht vollst{\"a}ndig gekl{\"a}rt ist. Gleichzeitig fanden sich Hinweise auf einen reduzierten Zellmetabolismus durch eine reduzierte Aktivierung des Enzyms mechanistic Target of Rapamycin. Hier wird erstmalig eine inverse Korrelation beider Merkmale beschrieben. F{\"u}r NK Zellen ist bisher kein kausaler Zusammenhang bekannt. Im n{\"a}chsten Schritt wurde versucht, die normale Zellfunktion wiederherzustellen. Durch die Zugabe eines Inhibitors des Rezeptors f{\"u}r Transforming growth factor $\beta$1 (TGF$\beta$1) als auch durch Zugabe von Interleukin 15 lie{\ss}en sich einige der gefundenen Ver{\"a}nderungen umkehren. Die IFN-$\gamma$ Produktion l{\"a}sst sich jedoch erst durch eine Kombination beider Ans{\"a}tze signifikant steigern. Die durch Trauma verursachte Immunsuppression k{\"o}nnte somit zumindest zum Teil aufgehoben werden. Die Blockade des TGF$\beta$1 Rezeptors in Kombination mit der Gabe von IL-15 k{\"o}nnte einen m{\"o}glichen Ansatzpunkt f{\"u}r zuk{\"u}nftige Therapiekonzepte bilden.},
  doi = 	{10.17185/duepublico/78433},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00078433},
  url = 	{https://doi.org/10.17185/duepublico/78433},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00078046/Diss_Boesken.pdf:PDF},
  language = 	{de}
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