PT Unknown
AU Moyer, J
TI Induktion der Dezidualisierung endometrialer Stromazellen: Vergleichende Analysen bei Frauen mit und ohne Endometriose
PD 07
PY 2023
DI 10.17185/duepublico/78195
LA de
AB Das Auftreten von endometrialem Gewebe außerhalb des Cavum uteri kennzeichnet die gynäkologische Erkrankung Endometriose, die weltweit bis zu 10 % der Frauen im reproduktiven Alter betrifft. Da bisher keine kausale Therapie existiert, ist die Entwicklung neuer Therapieoptionen wünschenswert. Eine mögliche Progesteronresistenz in Endometriosepatientinnen kann zu Störungen in dem als Dezidualisierung bezeichneten Differenzierungsprozess der endometrialen Stromazellen führen und dadurch die Entstehung dieser Erkrankung begünstigen. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit Signalwege zur Induktion der Dezidualisierung als mögliche Therapieansätze untersucht. Hierzu wurden humane endometriale Stromazellen (hESCs) aus Endometrien von Frauen mit und ohne Endometriose isoliert und mit unterschiedlichen Induktoren des an diesem Prozess-beteiligten cAMP- und Progesteronrezeptor-Signalweges in vitro inkubiert. Anhand morphologischer, molekularer und biochemischer Parameter wurde die erfolgreiche Dezidualisierungsinduktion überprüft. Während die Progestine Progesteron und MPA alleine keine funktionelle Induktion der Dezidualisierung zeigten, wurde diese durch die Stimulation des cAMP-Signalweges mit 8-Br-cAMP oder dem Adenylatcyclaseaktivator Forskolin signifikant erhöht und durch die Kombination mit MPA, nicht aber mit Progesteron, nochmals signifikant gesteigert. Dabei zeigte die Behandlung mit Forskolin im Gegensatz zu 8-Br-cAMP eine deutlich geringere Dezidualisierungsreaktion. Die Forskolin-induzierte Dezidualisierung konnte jedoch durch die Zugabe der PDE-Inhibitoren Milrinone oder Rolipram signifikant in den hESCs beider Patientinnenkohorten gesteigert werden. Auch diese wurde durch die gleichzeitige Behandlung mit MPA nochmals deutlich erhöht, nicht aber durch die zusätzliche Inkubation mit hCG oder Relaxin als Liganden von G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Die Dezidualisierungsreaktion ging hierbei mit einer Erhöhung von an diesem Prozess-beteiligten Transkriptionsfaktoren einher, darunter für FOXO1 für den ein signifikanter Anstieg der Transkription bei parallel gesteigerter Prolaktinsekretion zu verzeichnen war. Bei der in vivo Überprüfung dieser in vitro gewonnenen Ergebnisse in einem humanisierten Endometriose Mausmodell nach intraperitonealer Transplantation von humanem eutopem Endometrium in die murine Bauchhöhle zeigten sich zwar keine eindeutig morphologisch dezidualisierten Bereiche in den endometrialen Läsionen, jedoch konnte auf molekularer Ebene eine beginnende Dezidualisierungsreaktion der ektopen humanen Endometriumfragmente nach 6-tägiger Behandlung der Mäuse beobachtet werden. Aufgrund der noch zu geringen Fallzahl bedarf es hier jedoch weiterer Analysen zur Identifikation der optimalen Substanzkombination und Behandlungsdauer. Dies kann eine Grundlage für die Entwicklung innovativer medikamentöser Therapieansätze zur Vermeidung und/oder Behandlung der Endometriose bilden.
ER