@PhdThesis{duepublico_mods_00078195,
  author = 	{Moyer, Janine},
  title = 	{Induktion der Dezidualisierung endometrialer Stromazellen: Vergleichende Analysen bei Frauen mit und ohne Endometriose},
  year = 	{2023},
  month = 	{Jul},
  day = 	{31},
  abstract = 	{Das Auftreten von endometrialem Gewebe au{\ss}erhalb des Cavum uteri kennzeichnet die gyn{\"a}kologische Erkrankung Endometriose, die weltweit bis zu 10 {\%} der Frauen im reproduktiven Alter betrifft. Da bisher keine kausale Therapie existiert, ist die Entwicklung neuer Therapieoptionen w{\"u}nschenswert. Eine m{\"o}gliche Progesteronresistenz in Endometriosepatientinnen kann zu St{\"o}rungen in dem als Dezidualisierung bezeichneten Differenzierungsprozess der endometrialen Stromazellen f{\"u}hren und dadurch die Entstehung dieser Erkrankung beg{\"u}nstigen. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit Signalwege zur Induktion der Dezidualisierung als m{\"o}gliche Therapieans{\"a}tze untersucht. Hierzu wurden humane endometriale Stromazellen (hESCs) aus Endometrien von Frauen mit und ohne Endometriose isoliert und mit unterschiedlichen Induktoren des an diesem Prozess-beteiligten cAMP- und Progesteronrezeptor-Signalweges in vitro inkubiert. Anhand morphologischer, molekularer und biochemischer Parameter wurde die erfolgreiche Dezidualisierungsinduktion {\"u}berpr{\"u}ft. W{\"a}hrend die Progestine Progesteron und MPA alleine keine funktionelle Induktion der Dezidualisierung zeigten, wurde diese durch die Stimulation des cAMP-Signalweges mit 8-Br-cAMP oder dem Adenylatcyclaseaktivator Forskolin signifikant erh{\"o}ht und durch die Kombination mit MPA, nicht aber mit Progesteron, nochmals signifikant gesteigert. Dabei zeigte die Behandlung mit Forskolin im Gegensatz zu 8-Br-cAMP eine deutlich geringere Dezidualisierungsreaktion. Die Forskolin-induzierte Dezidualisierung konnte jedoch durch die Zugabe der PDE-Inhibitoren Milrinone oder Rolipram signifikant in den hESCs beider Patientinnenkohorten gesteigert werden. Auch diese wurde durch die gleichzeitige Behandlung mit MPA nochmals deutlich erh{\"o}ht, nicht aber durch die zus{\"a}tzliche Inkubation mit hCG oder Relaxin als Liganden von G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Die Dezidualisierungsreaktion ging hierbei mit einer Erh{\"o}hung von an diesem Prozess-beteiligten Transkriptionsfaktoren einher, darunter f{\"u}r FOXO1 f{\"u}r den ein signifikanter Anstieg der Transkription bei parallel gesteigerter Prolaktinsekretion zu verzeichnen war. Bei der in vivo {\"U}berpr{\"u}fung dieser in vitro gewonnenen Ergebnisse in einem humanisierten Endometriose Mausmodell nach intraperitonealer Transplantation von humanem eutopem Endometrium in die murine Bauchh{\"o}hle zeigten sich zwar keine eindeutig morphologisch dezidualisierten Bereiche in den endometrialen L{\"a}sionen, jedoch konnte auf molekularer Ebene eine beginnende Dezidualisierungsreaktion der ektopen humanen Endometriumfragmente nach 6-t{\"a}giger Behandlung der M{\"a}use beobachtet werden. Aufgrund der noch zu geringen Fallzahl bedarf es hier jedoch weiterer Analysen zur Identifikation der optimalen Substanzkombination und Behandlungsdauer. Dies kann eine Grundlage f{\"u}r die Entwicklung innovativer medikament{\"o}ser Therapieans{\"a}tze zur Vermeidung und/oder Behandlung der Endometriose bilden.},
  doi = 	{10.17185/duepublico/78195},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00078195},
  url = 	{https://doi.org/10.17185/duepublico/78195},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00077849/Diss_Moyer.pdf:PDF},
  language = 	{de}
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