Evaluation of signatures of impaired placental phenotype and their link to adverse fetal and postnatal organ development upon sFLT1-induced preeclampsia in transgenic mice
Die Schwangerschaftskomplikation Präeklampsie (PE) ist durch mütterliche Hypertonie, Proteinurie, Hochregulation des anti-angiogenen Biomarkers soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFLT1), Plazentadysfunktion und fetale Wachstumsretardierung (FGR) oder Frühgeburt gekennzeichnet. Epidemiologische Studien identifizierten Kinder, die mit PE/FGR geboren wurden, als Risikokohorte für verschiedene metabolische, kardiovaskuläre und/oder neurokognitive Folgeerkrankungen. Beim Menschen ist eine Unterscheidung zwischen Auswirkungen einer Frühgeburt oder FGR jedoch nicht immer möglich. Ebenfalls wurde bislang der Zusammenhang zwischen plazentaren Veränderungen und Änderungen in der fetalen Entwicklung, sowie deren Einfluss auf die Gesundheit der Nachkommen im Erwachsenenalter, bedingt durch einen einzelnen Faktor wie sFLT1 während PE nicht untersucht. Daher wurden in Rahmen dieser Arbeit, zwei hsFLT1-transgene Mausmodelle mit systemischer mütterlicher oder systemischer mütterlicher und feto-plazentarer humaner sFLT1 (hsFLT1) - Überexpression (hsFLT1/rtTA-Mäuse), oder plazenta-spezifischer hsFLT1-Überexpression (hsFLT1/tTA/ Tpbpa-Cre-Mäuse) generiert und als PE/FGR-Modelle validiert. Immunhistologische und molekulare Analysen von Plazenten und fetalen Organen (18,5 dpc) und Organen der Nachkommen (P90) sowie Assoziationsanalysen zwischen plazentalen und fetalen Organphänotypen wurden durchgeführt. Die hsFLT1-Überexpression induzierte die wichtigsten mütterlichen PE-Symptome, führte zu einer veränderten Plazentaphysiologie und FGR mit unterschiedlichen Schweregraden, mit lebensfähigen Feten bei plazenta-spezifischer und rein mütterlicher hsFLT1-Überexpression und nicht lebensfähigen Feten bei zusätzlicher fetoplazentarer hsFLT1-Überexpression; es traten keine Frühgeburten auf. Bei lebensfähigen Feten umfassten die Plazentaveränderungen eine Verringerung der Plazentafläche, eine Verringerung des Plazentaglykogens, Vaskularisierungsdefekte und eine verringerte Spiralarterienumwandlung, welche mit einer gestörten Entwicklung des Gehirns, der Leber und des Herzens des Fetus, sowie einer metabolischen Vorprägung von PE/FGR-Nachkommen korrelierte. Die Überexpression von hsFLT1 beeinträchtigt die Plazentaphysiologie, was sich direkt negativ auf die fetale Organentwicklung auswirkt und zu einer nachteiligen postnatalen Entwicklung von FGR-Nachkommen aus PE-Schwangerschaften führte. Insgesamt imitierte die Überexpression von hsFLT1 in Mäusen (unabhängig vom Expressionsursprung; systemisch oder plazentaspezifisch) die humane Erkrankung PE/FGR und schaffte so ein ideales Werkzeug zur Analyse der zugrunde liegenden Entstehungsmechanismen der PE/FGR, um langfristige Effekte nicht nur auf die Nachkommen, sondern auch auf die Mutter zu untersuchen und um neue Behandlungsmöglichkeiten zu testen, um die humane PE/FGR besser therapieren zu können.
The pregnancy disorder, preeclampsia (PE) is characterized by maternal hypertension, proteinuria, and an increased presence of the anti-angiogenic biomarker soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFLT1), placental dysfunction and fetal growth restriction (FGR) often leading to preterm birth. Epidemiological studies identified children born with PE/FGR as a risk cohort for diverse short- or long-term metabolic, cardiovascular and/or neurocognitive health issues. However, in humans a discrimination between preterm- or FGR-related effects is impossible. As well, the connection between placental changes and fetal organ development and their impact on programming of adult offspring health, influenced by a single factor like sFLT1 during PE, has not been studied so far. Therefore, two hsFLT1-transgenic mouse models with systemic maternal or systemic maternal and feto-placental human sFLT1 (hsFLT1) overexpression (hsFLT1/rtTA mice) as well as placental-specific hsFLT1 overexpression (hsFLT1/tTA/Tpbpa-Cre mice) from mid-gestation onwards (like human PE) were generated and validated as PE/FGR models. Immuno-histological and molecular analyses of term placentas, and fetal organs (brains, livers, hearts; 18.5 dpc) as well as offspring organs (P90) were performed and large-scale (110 features) co-associations between placental and fetal organ phenotypes were assessed. hsFLT1 overexpression induced main maternal PE symptoms, led to altered placental physiology and FGR with different severity stages at term, with viable fetuses upon placental-specific and exclusive maternal hsFLT1 overexpression and non-viable fetuses upon combined maternal and additional feto-placental hsFLT1 overexpression; of note, no preterm births occurred. In viable fetuses, placental changes included reduction of placental area, reduced placental glycogen, vascularization defects and reduced spiral arterial remodeling, overall correlating with FGR severity and adverse fetal brain, liver and heart development, and metabolic programming of PE/FGR offspring. hsFLT1 overexpression impaired placental physiology, which directly negatively affected a complexity of fetal organs, culminating in adverse postnatal development of FGR infants from PEpregnancies and possibly in adverse long-term health. Overall, hsFLT1-overexpression in mice (independent of the expressional origin; systemic or placental-specific) mimics PE/FGR, creating an ideal tool to analyze underlying mechanisms in PE/FGR development, to investigate long-term PE/FGR effects in the offspring and dam and to test new treatment options to cure or ameliorate human PE/FGR.