PT Unknown
AU Kleszka Frau, K
TI Hypoxie-induzierbare Faktor HIF-2alpha ist essentiell für die Gehirnentwicklung: eine in vivo- und in vitro-Studie unter Sauerstoffmangel
PD 12
PY 2021
DI 10.17185/duepublico/75165
LA de
AB Die physiologische Funktion und das Überleben von Zellen erfordert eine ausreichende Gewebeoxygenierung. Insbesondere im Gehirn muss das Sauerstoffangebot streng reguliert werden, um Hypoxie und somit einen irreversiblen Zellschaden zu vermeiden. Bereits während der Entwicklung zeigen sich neurale Stammzellen sensibel auf fluktuierende Sauerstoffkonzentrationen. Der Transkriptionsfaktorkomplex Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF) übernimmt eine Schlüsselrolle in der Adaptation von Zellen an hypoxische Zustände. Während die profunde Rolle von HIF-1a während der Gehirnentwicklung eindrucksvoll durch Tomita et al. gezeigt werden konnte, bleibt der Einfluss von HIF-2a im Gehirn weitestgehend unerforscht. Um die Rolle der HIF-Isoform HIF-2a während der Gehirnentwicklung zu untersuchen, wurde ein Neurospezifischer Knockout in Mäusen generiert. Die initiale Untersuchung von adulten Maushirnen zeigt den Nachweis von HIF-2a unter Normoxie sowie eine Reduktion von Neuronen, insbesondere Pyramidenzellen, Oligodendrozyten und Synapsen, im verschmälerten Kortex von HIF-2a-defizienten Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Tieren. Besonders der Verlust von Pyramidenzellen trat im präfrontalen und retrosplenialen Kortex auf. Der retrospleniale Kortex übernimmt kognitive Funktionen, unter anderem bei Lern-, Gedächtnis- und Erinnerungsprozessen. Diverse durchgeführte Verhaltensexperimente zeigten konsekutiv eine deutliche Beeinträchtigung in eben diesen Bereichen. Um zugrundeliegende Mechanismen zu untersuchen, wurden neurale Stammzellen aus postnatalen Mausgehirnen extrahiert und als Neurosphären in unterschiedlichen Sauerstoffbedingungen (20,9 %, 1 %, 0,2 % Sauerstoff) kultiviert. Neurosphären sind dreidimensionale Zellcluster, die unter dem Entzug von Wachstumsfaktoren migrieren und differenzieren. Hier zeigte sich, dass der Verlust von HIF-2a zu einer eingeschränkten differenzierungsfähigkeit, insbesondere bei Oligodendrozyten und verminderter Synapsenbildung führt, sowie Migrations- und Apoptoseprozesse beeinträchtigt. Die Proliferation scheint durch den Knockout nicht beeinflusst zu werden. Des Weiteren ist Sauerstoffmangel mitverantwortlich für Änderungen in allen untersuchten Prozessen. Zusammenfassend ergibt sich die Hypothese, dass verminderte kognitive Leistungen unter anderem durch eine eingeschränkte Migration von Stammzellen in der neuralen Entwicklung mit konsekutivem Neuronendefizit im Kortex zu erklären sind. Außerdem zeigt sich eine Hypoxieunabhängige Regulation von HIF-2a, die neben intrazellulären Signalwegen und Genexpressionsmustern Gegenstand weiterer Forschung werden müssen. HIF-2a übernimmt dementsprechend eine zentrale Rolle in der adäquaten Gehirnentwicklung sowie während der Adaptation von Zellen an Hypoxie.
ER