@PhdThesis{duepublico_mods_00075165,
  author = 	{Kleszka Frau, Kira},
  title = 	{Hypoxie-induzierbare Faktor HIF-2alpha ist essentiell f{\"u}r die Gehirnentwicklung: eine in vivo- und in vitro-Studie unter Sauerstoffmangel},
  year = 	{2021},
  month = 	{Dec},
  day = 	{17},
  abstract = 	{Die physiologische Funktion und das {\"U}berleben von Zellen erfordert eine ausreichende Gewebeoxygenierung. Insbesondere im Gehirn muss das Sauerstoffangebot streng reguliert werden, um Hypoxie und somit einen irreversiblen Zellschaden zu vermeiden. Bereits w{\"a}hrend der Entwicklung zeigen sich neurale Stammzellen sensibel auf fluktuierende Sauerstoffkonzentrationen. Der Transkriptionsfaktorkomplex Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF) {\"u}bernimmt eine Schl{\"u}sselrolle in der Adaptation von Zellen an hypoxische Zust{\"a}nde. W{\"a}hrend die profunde Rolle von HIF-1a w{\"a}hrend der Gehirnentwicklung eindrucksvoll durch Tomita et al. gezeigt werden konnte, bleibt der Einfluss von HIF-2a im Gehirn weitestgehend unerforscht. Um die Rolle der HIF-Isoform HIF-2a w{\"a}hrend der Gehirnentwicklung zu untersuchen, wurde ein Neurospezifischer Knockout in M{\"a}usen generiert. Die initiale Untersuchung von adulten Maushirnen zeigt den Nachweis von HIF-2a unter Normoxie sowie eine Reduktion von Neuronen, insbesondere Pyramidenzellen, Oligodendrozyten und Synapsen, im verschm{\"a}lerten Kortex von HIF-2a-defizienten M{\"a}usen im Vergleich zu Wildtyp-Tieren. Besonders der Verlust von Pyramidenzellen trat im pr{\"a}frontalen und retrosplenialen Kortex auf. Der retrospleniale Kortex {\"u}bernimmt kognitive Funktionen, unter anderem bei Lern-, Ged{\"a}chtnis- und Erinnerungsprozessen. Diverse durchgef{\"u}hrte Verhaltensexperimente zeigten konsekutiv eine deutliche Beeintr{\"a}chtigung in eben diesen Bereichen. Um zugrundeliegende Mechanismen zu untersuchen, wurden neurale Stammzellen aus postnatalen Mausgehirnen extrahiert und als Neurosph{\"a}ren in unterschiedlichen Sauerstoffbedingungen (20,9 {\%}, 1 {\%}, 0,2 {\%} Sauerstoff) kultiviert. Neurosph{\"a}ren sind dreidimensionale Zellcluster, die unter dem Entzug von Wachstumsfaktoren migrieren und differenzieren. Hier zeigte sich, dass der Verlust von HIF-2a zu einer eingeschr{\"a}nkten differenzierungsf{\"a}higkeit, insbesondere bei Oligodendrozyten und verminderter Synapsenbildung f{\"u}hrt, sowie Migrations- und Apoptoseprozesse beeintr{\"a}chtigt. Die Proliferation scheint durch den Knockout nicht beeinflusst zu werden. Des Weiteren ist Sauerstoffmangel mitverantwortlich f{\"u}r {\"A}nderungen in allen untersuchten Prozessen. Zusammenfassend ergibt sich die Hypothese, dass verminderte kognitive Leistungen unter anderem durch eine eingeschr{\"a}nkte Migration von Stammzellen in der neuralen Entwicklung mit konsekutivem Neuronendefizit im Kortex zu erkl{\"a}ren sind. Au{\ss}erdem zeigt sich eine Hypoxieunabh{\"a}ngige Regulation von HIF-2a, die neben intrazellul{\"a}ren Signalwegen und Genexpressionsmustern Gegenstand weiterer Forschung werden m{\"u}ssen. HIF-2a {\"u}bernimmt dementsprechend eine zentrale Rolle in der ad{\"a}quaten Gehirnentwicklung sowie w{\"a}hrend der Adaptation von Zellen an Hypoxie.},
  doi = 	{10.17185/duepublico/75165},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00075165},
  url = 	{https://doi.org/10.17185/duepublico/75165},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00074900/Diss_Kleszka.pdf:PDF},
  language = 	{de}
}