@PhdThesis{duepublico_mods_00074500,
  author = 	{Ocklenburg, Tobias},
  title = 	{Fehlen von ERp57 inhibiert die Proliferation der kolorektalen Krebszelllinie HCT116 in Normoxie und Hypoxie durch Minderung wachstumsf{\"o}rdernder Kinasen und c-Myc},
  year = 	{2021},
  month = 	{Jul},
  day = 	{13},
  abstract = 	{Kolorektale Karzinome weisen eine hohe Inzidenz auf. F{\"u}r die Therapie stehen je nach Stadium, Lokalisation und Verfassung des Patienten neben der chirurgischen Entfernung mehrere Optionen zur Verf{\"u}gung. Insbesondere bei sp{\"a}t entdeckten Karzinomen sind die Behandlungsm{\"o}glichkeiten jedoch begrenzt, sodass nach wie vor nach neuen Behandlungsstrategien f{\"u}r eine gezielte Therapie gesucht wird. Protein Disulfide Isomerase Family A Member 3 (PDIA3, ERp57), welches vor allem im Endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist, ist als Disulfid-Isomerase unter anderem an der Faltung von sekretorischen Proteinen und an der Beladung des Major Histocompatibility Complex (MHC)-Komplexes beteiligt. Allerdings wurde es auch im Zytoplasma entdeckt, wobei seine Rolle hier nicht g{\"a}nzlich gekl{\"a}rt ist. In einer vorherigen Studie konnte mittels eines induzierbaren Knockdownsystems in der Krebslinie HCT116 (Kolorektalkarzinom) und MDA-MB-231 (Mammakarzinom) gezeigt werden, dass das Ausschalten von ERp57 zu einer massiven p53-unabh{\"a}ngigen Wachstumshemmung in Normoxie f{\"u}hrt. Der zugrundeliegende Mechanismus blieb dabei aber weitgehend unklar. Auch welchen Einfluss Hypoxie auf den Knockdown hat, wurde bisher nicht untersucht. Die vorliegende Arbeit hat gezeigt, dass die beobachteten Effekte nach Knockdown von ERp57 in HCT116 in gleicher Form unter Hypoxie (1 {\%} O2) nachweisbar sind. Gleichzeitig wurde als Begr{\"u}ndung f{\"u}r den p53-unabh{\"a}ngigen Proliferationsstopp eine deutliche Verminderung der Aktivit{\"a}t verschiedener Kinasen, wie Phosphoinositide-dependent Protein Kinase 1 (PDPK1), Akt, Polo-like Kinase 1 (PLK1) und Extracellular Signal-regulated Kinases 1/2 (ERK1/2), sowie eine Minderung des Transkriptionsfaktors c-Myc in Normoxie und Hypoxie nachgewiesen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Minderung der Masterkinase PDPK1 nicht der verantwortliche Ausl{\"o}ser f{\"u}r die Aktivit{\"a}tsminderung der anderen Kinasen nach ERp57-Knockdown ist, weil ein Knockdown von PDPK1 in HCT116 keinen Ph{\"a}notyp hervorruft. Hingegen belegen die Ergebnisse, dass ein PLK1-Knockdown einen starken Effekt auf HCT116 hat, bei dem Viabilit{\"a}t und Langzeit{\"u}berleben deutlich reduziert sind und die Apoptoseinduktion gesteigert ist. Zusammenfassend erscheint ERp57 als interessantes Target in der kolorektalen Tumortherapie, weil verschiedene Signalwege durch den Knockdown sowohl in Normoxie wie auch in Hypoxie beeinflusst werden.},
  doi = 	{10.17185/duepublico/74500},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00074500},
  url = 	{https://doi.org/10.17185/duepublico/74500},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00074266/Diss_Ocklenburg.pdf:PDF},
  language = 	{de}
}