Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein hochaggressiver neuroendokriner Hautkrebs, der in 80% der Fälle in der nördlichen Hemisphäre mit einer klonalen Integration des Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) assoziiert ist und bei den verbleibenden virusnegativen Patienten mit chronischer UV-Exposition einhergeht. Das MCC weist eine ausgeprägte Immunogenität auf, hervorgerufen durch die Präsentation von MCPyV-assoziierten Antigenen oder UV-induzierten Neoantigenen auf der Tumorzelloberfläche. Aufgrund der starken Immunogenität zeigen Behandlungsstrategien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CPI) ein dauerhaftes klinisches Ansprechen. Allerdings weist ein erheblicher Prozentsatz der MCC-Patienten eine primäre oder sekundäre Resistenz gegen die CPI-Therapie auf und prädiktive Marker wurden bisher nicht etabliert. Ziel der hier vorgestellten Arbeit war es daher, die Immunkontextur im Verlauf von MCC mit Fokus auf den T-Zellen zu charakterisieren und gleichzeitig nach robusten Biomarkern zu suchen. Prognostische und prädiktive Biomarker sollen die Diagnose, Prognose und Vorhersage des Behandlungserfolgs der Patienten verbessern. Darüber hinaus sollen Erkenntnisse über die Immunkontextur im MCC dazu beitragen, die immuntherapeutische Behandlungsstrategien zu verbessern, indem sie auf Mechanismen des „immune escape“ abzielen. Die in dieser Arbeit enthaltenen Publikationen schlagen mögliche prognostische und prädiktive Biomarker im MCC vor und zeigen den potenziellen Nutzen einer epigenetischen Modifikation zur Verbesserung der Antitumor-Immunantwort. Die primären unbehandelten MCC-Tumore zeigten eine klare Assoziation zwischen einer hohen Anzahl an tumorinfiltrierenden T-Zellen mit einem diversen T-Zell-Rezeptor (TCR)-Repertoire und einem weniger aggressiven klinischen Verlauf mit einem längeren krankheitsspezifischen Überleben. Das Ausmaß der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) spiegelt die Integrität des adaptiven Immunsystems wider. Ein diverses TCR-Repertoire dürfte sowohl ein breites Spektrum an Epitopen erkennen als auch die reduzierte MHC-Klasse I-Oberflächenexpression auf Tumorzellen kompensieren. Aus diesem Grund könnte eine Quantifizierung der TILs zusammen mit der Diversität deren TCR Repertoires als potentieller prognostischer Marker eine translationale Relevanz für MCC Patienten haben.
Von den getesteten klinischen Parametern zeigte der ECOG Performance Status und eine vorhandene Immunsuppression die stärkste Assoziation mit dem Ansprechen auf eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie. Letzteres unterstreicht die Bedeutung der Immunkontextur im MCC im Hinblick auf eine CPI-Blockade. Die Responder zeichneten sich ferner durch eine höhere TCR-Repertoire-Diversität, eine verstärkte Expression von Lymphozytenaktivierungs-genen und eine höhere Anzahl an zentralen T - Gedächtnisszellen  (TCM)  im Vergleich zu den Non-Respondern aus. Folglich könnte eine Vielzahl an TCM-Zellen mit diversem TCR-Repertoire für eine langfristige Antitumor-Immunantwort von Vorteil sein und als prädiktiver Marker für die CPI-Therapie bei MCC Patienten dienen.   
Tumorzellen benutzen „immune escape“ Mechanismen um T-Zell-Aktivierung und -Infiltration zu verhindern, was sowohl mit einer schlechten Prognose als auch mit einem unzureichendem Ansprechen auf eine CPI-Blockade verbunden ist. In einer Fallserie zeigten MCC-Patienten, die resistent gegen eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie waren, eine niedrige Expression von Genen der „antigen processing machinery” und eine niedrige HLA-Klasse-I-Oberflächenexpression. Dadurch können die Tumorzellen von den T-Zellen nicht mehr erkannt und eliminiert werden. Dieser „immune escape“ Mechanismus konnte durch Verabreichung eines Histon-Deacetylase-Inhibitors (HDACi) zusätzlich zur CPI-Behandlung bei einem Patienten aufgehoben werden. Die verstärkte HLA-Klasse-I-Oberflächenexpression ging mit einer erhöhten Anzahl an TILs einher, was auf eine verbesserte antitumorale T-Zellantwort hindeutet. Darüber hinaus sind HDACi in der Lage verschiedenen T-Zell-Funktionen zu modulieren, was ihre Anwendung zur Modifizierung der T-Zell-Differenzierung in Richtung TCM-Zellen nahelegt.