PT Unknown
AU Wiesemann, A
TI Einfluss des CC-Chemokin-Ligand 2 (Ccl2) auf die vaskuläre Funktion bei strahlungsinduzierter Normalgewebsschädigung
PD 03
PY 2020
DI 10.17185/duepublico/73697
LA de
AB Das ultimative Ziel der Strahlentherapie ist es, die Tumorlast zu reduzieren oder zu eliminieren und gleichzeitig das normale Gewebe vor langfristigen Schäden zu bewahren. Allerdings wird die Tumorresistenz immer bedeutender. Darüber hinaus sind Lokalrezidive von Primärtumoren und Fernmetastasen die häufigsten Todesursachen bei vielen Krebspatienten. Jedoch schließt die hohe intrinsische Empfindlichkeit des Normalgewebes gegenüber ionisierender Strahlung oft die Anwendung kurativer Strahlendosen aus. Daher sind weitere Forschungsanstrengungen erforderlich, um die komplexen Wechselwirkungen von Tumoren innerhalb ihrer Mikroumgebung und dem sie umgebenden (normalen) Gewebe zu verstehen. Dies ist die Voraussetzung für die Entwicklung von Strategien, die entweder zu einem Schutz des Normalgewebes oder zu einer Sensibilisierung des Tumors für die Strahlentherapie führen können. Bezüglich des Normalgewebeschutzes gewann das vaskuläre Kompartiment an Attraktivität, da die Endothelzellen als kritische Determinanten der Strahlenantwort und insbesondere der Strahlentoxizität in gesundem Gewebe bekannt sind. Eigene Arbeiten des Labors konnten zeigen, dass die strahleninduzierte vaskuläre Schädigung und Dysfunktion im normalen Lungengewebe die Extravasation von prämetastatischen Immunzellen und von zirkulierenden Tumorzellen in die zuvor bestrahlte Lunge unterstützt. Die pro-invasiven zellulären Aktivitäten wurden von einer strahleninduzierten Seneszenz bronchial-alveolärer Epithelzellen und einer Hochregulierung des Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyps (SASP)-Faktors CC-Chemokin-Ligand 2 (Ccl2), auch bekannt als Monozyten-Chemoattraktives Protein-1 (MCP-1), begleitet. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass dieser Faktor, welcher angiogene Eigenschaften besitzt, bei Bestrahlung zu einer Stimulation der bis dahin ruhenden Endothelzellen des Normalgewebes führt, was dann eine vaskuläre Dysfunktion (Akuteffekt) und einen schweren Endothelzellverlust (Spätkomplikation) zur Folge hat. Der Fokus dieser Dissertation lag daher in der Untersuchung des therapeutischen Potenzials einer Hemmung der Signalübertragung des CC-Chemokin-Ligand 2 (Ccl2)-Signalwegs, um normales Lungengewebe vor einer strahleninduzierten akuten Schädigung zu schützen. Dazu wurde die Ccl2-Signalisierung zum einen durch eine spezifische Hemmung von Ccl2 mit dem Inhibitor Bindarit und zum anderen durch die Verwendung von Knockout-Mäusen, welche eine Defizienz für den Ccl2-Hauptrezeptor CCR2 besitzen, inhibiert. Diese Arbeit zeigt, dass die Hemmung von Ccl2, das von bestrahlten und seneszenten Epithelzellen sezerniert wird, zu einem Schutz der vaskulären Komponenten im Normalgewebe führt. Durch die Limitation der strahleninduzierten endothelialen Barrieredysfunktion wurde die Extravasation von zirkulierenden Immun- und Tumorzellen signifikant reduziert und damit die Entzündung und Metastasierung eingeschränkt (Akuteffekt).Weitere Untersuchungen der Laborgruppe zeigten auch, dass die strahleninduzierte Fibroseprogression durch eine Ccl2-Signalhemmung reduziert wurde (Späteffekt). Somit ist die Hemmung der Ccl2-Signalübertragung, die den akuten und chronischen Effekten der normalen Gewebetoxizität bei einer Strahlenbehandlung entgegenwirkt, eine vielversprechende radioprotektive Strategie, denn sie könnte die lokale Tumorkontrolle und das Überleben verbessern, da höhere Strahlendosen eingesetzt werden könnten.
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