@PhdThesis{duepublico_mods_00073697,
  author = 	{Wiesemann, Alina},
  title = 	{Einfluss des CC-Chemokin-Ligand 2 (Ccl2) auf die vaskul{\"a}re Funktion bei strahlungsinduzierter Normalgewebssch{\"a}digung},
  year = 	{2020},
  month = 	{Mar},
  day = 	{18},
  abstract = 	{Das ultimative Ziel der Strahlentherapie ist es, die Tumorlast zu reduzieren oder zu eliminieren und gleichzeitig das normale Gewebe vor langfristigen Sch{\"a}den zu bewahren. Allerdings wird die Tumorresistenz immer bedeutender. Dar{\"u}ber hinaus sind Lokalrezidive von Prim{\"a}rtumoren und Fernmetastasen die h{\"a}ufigsten Todesursachen bei vielen Krebspatienten. Jedoch schlie{\ss}t die hohe intrinsische Empfindlichkeit des Normalgewebes gegen{\"u}ber ionisierender Strahlung oft die Anwendung kurativer Strahlendosen aus. Daher sind weitere Forschungsanstrengungen erforderlich, um die komplexen Wechselwirkungen von Tumoren innerhalb ihrer Mikroumgebung und dem sie umgebenden (normalen) Gewebe zu verstehen. Dies ist die Voraussetzung f{\"u}r die Entwicklung von Strategien, die entweder zu einem Schutz des Normalgewebes oder zu einer Sensibilisierung des Tumors f{\"u}r die Strahlentherapie f{\"u}hren k{\"o}nnen. Bez{\"u}glich des Normalgewebeschutzes gewann das vaskul{\"a}re Kompartiment an Attraktivit{\"a}t, da die Endothelzellen als kritische Determinanten der Strahlenantwort und insbesondere der Strahlentoxizit{\"a}t in gesundem Gewebe bekannt sind. Eigene Arbeiten des Labors konnten zeigen, dass die strahleninduzierte vaskul{\"a}re Sch{\"a}digung und Dysfunktion im normalen Lungengewebe die Extravasation von pr{\"a}metastatischen Immunzellen und von zirkulierenden Tumorzellen in die zuvor bestrahlte Lunge unterst{\"u}tzt. Die pro-invasiven zellul{\"a}ren Aktivit{\"a}ten wurden von einer strahleninduzierten Seneszenz bronchial-alveol{\"a}rer Epithelzellen und einer Hochregulierung des Seneszenz-assoziierten sekretorischen Ph{\"a}notyps (SASP)-Faktors CC-Chemokin-Ligand 2 (Ccl2), auch bekannt als Monozyten-Chemoattraktives Protein-1 (MCP-1), begleitet. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass dieser Faktor, welcher angiogene Eigenschaften besitzt, bei Bestrahlung zu einer Stimulation der bis dahin ruhenden Endothelzellen des Normalgewebes f{\"u}hrt, was dann eine vaskul{\"a}re Dysfunktion (Akuteffekt) und einen schweren Endothelzellverlust (Sp{\"a}tkomplikation) zur Folge hat. Der Fokus dieser Dissertation lag daher in der Untersuchung des therapeutischen Potenzials einer Hemmung der Signal{\"u}bertragung des CC-Chemokin-Ligand 2 (Ccl2)-Signalwegs, um normales Lungengewebe vor einer strahleninduzierten akuten Sch{\"a}digung zu sch{\"u}tzen. Dazu wurde die Ccl2-Signalisierung zum einen durch eine spezifische Hemmung von Ccl2 mit dem Inhibitor Bindarit und zum anderen durch die Verwendung von Knockout-M{\"a}usen, welche eine Defizienz f{\"u}r den Ccl2-Hauptrezeptor CCR2 besitzen, inhibiert. Diese Arbeit zeigt, dass die Hemmung von Ccl2, das von bestrahlten und seneszenten Epithelzellen sezerniert wird, zu einem Schutz der vaskul{\"a}ren Komponenten im Normalgewebe f{\"u}hrt. Durch die Limitation der strahleninduzierten endothelialen Barrieredysfunktion wurde die Extravasation von zirkulierenden Immun- und Tumorzellen signifikant reduziert und damit die Entz{\"u}ndung und Metastasierung eingeschr{\"a}nkt (Akuteffekt).Weitere Untersuchungen der Laborgruppe zeigten auch, dass die strahleninduzierte Fibroseprogression durch eine Ccl2-Signalhemmung reduziert wurde (Sp{\"a}teffekt). Somit ist die Hemmung der Ccl2-Signal{\"u}bertragung, die den akuten und chronischen Effekten der normalen Gewebetoxizit{\"a}t bei einer Strahlenbehandlung entgegenwirkt, eine vielversprechende radioprotektive Strategie, denn sie k{\"o}nnte die lokale Tumorkontrolle und das {\"U}berleben verbessern, da h{\"o}here Strahlendosen eingesetzt werden k{\"o}nnten.},
  doi = 	{10.17185/duepublico/73697},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00073697},
  url = 	{https://doi.org/10.17185/duepublico/73697},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00073463/Diss_Wiesemann.pdf:PDF},
  language = 	{de}
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