Die Bedeutung des Enzyms MTH1 in Krebszellen, insbesondere in Hypoxie und in Kombination mit ionisierender Strahlung

Pompsch, Mosche GND

Das Enzym MutT Homolog 1 (MTH1) hydrolysiert 8 Oxo 7,8 Dihydro 2 Deoxygua-nosin 5-Triphosphat (8-oxo-dGTP) und andere oxidierte Nukleotide und verhindert somit deren Einbau in die Desoxyribonukleinsäure (DNA) und die damit verbundene zytotoxische Wirkung. Da Krebszellen dem Einfluss reaktiver Sauerstoffspezies stark unterliegen, kommt das Enzym als therapeutische Zielstruktur in Betracht. Die Substanz TH588 hemmt MTH1 und zeigt in diversen Studien potente kanzero-toxische Wirkung. Ionisierende Strahlung induziert die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies. In hypoxischen Tumorarealen hingegen sind diese reduziert und bedingen ein vermindertes Ansprechen auf eine Radio- oder Chemotherapie. Die Wirkung von TH588 in Hypoxie und in Kombination mit ionisierender Strahlung wurde in dieser Arbeit untersucht. In Hypoxie zeigte der Hemmstoff hinsichtlich der Parameter Zelltod, Viability und Langzeitüberleben eine fast ebenso potente Wirkung auf Krebszellen in vitro wie in Normoxie. Dies deutet darauf hin, dass die hypoxiebedingte Therapieresistenz mancher Tumore mit der TH588-Therapie möglicherweise umgangen werden kann. Die Kombination der MTH1-Inhibition mit Bestrahlung induzierte ebenfalls Apoptose und reduzierte Viability und Langzeitüberleben, so dass insgesamt von einer additiven bis sensitivierenden Eigenschaft des Hemmstoffes bezogen auf die Wirksamkeit der Bestrahlung gesprochen werden kann. Um die Effektivität der chemischen Inhibition von MTH1 mit TH588 zu verifizieren, haben wir durch lentivirale Transduktion einen Knockdown von MTH1 in zwei verschiedenen Zelllinien (HCT116 und SW480) generiert und festgestellt, dass die Reaktionen der verschiedenen Zelllinien obgleich des ähnlichen Ursprungsgewebes stark divergieren. Trotz hoher Knockdown-Effizient in beiden Zelllinien wurden die Viability und das Langzeitüberleben nur in SW480 relevant reduziert. Apoptose konnte in keiner Zelllinie induziert werden. Dies deutet auf einen von MTH1-unabhängigen off-target-Effekt von TH588 hin. Weiterhin behandelten wird Nabelschnurendothelzellen (HUVEC) in Zellkultur mit TH588 als möglichst physiologisches Modell zur Beurteilung gesunder Körperzellen. Hier zeigte sich eine verminderte Viability, so dass die zuvor postulierte Krebszellen-Spezifität des Hemmstoffes kritisch hinterfragt werden muss.

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Pompsch, M., 2020. Die Bedeutung des Enzyms MTH1 in Krebszellen, insbesondere in Hypoxie und in Kombination mit ionisierender Strahlung. https://doi.org/10.17185/duepublico/71967
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