Trotz umfangreicher Forschung in dem Gebiet der pädiatrischen akuten megakaryoblastären Leukämie (AMKL), ein Subtyp der akuten myeloischen Leukämie (AML), bleibt die Rolle der Knochenmarknische (KMN) in der Leukämogenese unklar. Dennoch lässt das klinische Bild eine zentrale Rolle der KMN in Patienten mit myeloischer Leukämie bei Kindern mit Down-Syndrom (ML-DS) und AMKL – ohne Down-Syndrom – vermuten. Beide Leukämien zeigen ähnliche klinische Verläufe und weisen eine Knochenmarkfibrose (KMF) als Begleiterscheinung auf. Damit stellen die beiden Erkrankungen eine gutes Modell dar, um die leukämische KMN zu charakterisieren sowie neue Therapiemöglichkeiten zu identifizieren. Mesenchymale Stromazellen (MSCs) sind zentrale Bestandteile der KMN und Quelle der KMF. Sie scheinen unter anderem durch Zytokine von Megakaryozyten/Thrombozyten, wie TGFB1, welches den TGFB-Signalweg anspricht, reguliert zu sein. Die isolierten MSCs aus pädiatrischen ML-DS- und AMKL-Patienten sowie Gesundspendern wurden zunächst entsprechend den Kriterien der Internationalen Gesellschaft für Zelltherapie validiert. Anschließend erfolgte eine deskriptive und funktionale Charakterisierung dieser. Die Analyse bestand dabei aus einem in vitro-Profiling und Behandlungsassays, welche durch die Generierung und Charakterisierung einer humanisierten leukämischen KMN aus MSCs in Mäusen ergänzt wurde. Für die ML-DS-MSCs konnte zunächst gezeigt werden, dass diese nicht die pathognomische GATA1-Mutation der leukämischen Blasten aufwiesen. In den Untersuchungen zur adipogenen Differenzierung konnte ein intrinsisch vermindertes Potential in den ML-DS- und AMKL-MSCs identifiziert werden. Die Ergebnisse der Genexpressionsanalysen hingegen wiesen keine globalen Unterschiede zwischen den Entitäten auf. Allerdings konnte das Gen IGF2BP3, welches für ein onkofetales mRNA-bindendes Protein codiert (IF2B3, alias IMP3), als hochgradig überexprimiert in den krankheitsassoziierten MSCs identifiziert werden. IF2B3 ist in vielen Krebsentitäten als hochreguliert beschrieben und scheint im Zusammenhang mit verstärkter Proliferation zu stehen. Dieser Zusammenhang konnte allerdings in den funktionellen Assays dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Es deutet daraufhin, dass IF2B3 unterschiedliche Rollen der Regulation bzw. Modulation einnimmt, abhängig vom jeweiligen Gewebe. Unter TGFB1-Behandlung konnte eine Hemmung der Expression von IGF2BP3 in allen MSCs gezeigt werden. Dies deutet auf einen möglichen regulatorischen Zusammenhang zwischen IGF2BP3 bzw. IF2B3 und dem TGFB-Signalweg. Das Zytokin TGFB1, welches von Megakaryoblasten nachweislich sekretiert wird, konnte das klinische Bild einer KMF im in vitro-Modell der MSCs – verminderte adipogene Differenzierung, gesteigerte Expression von Fibrosemarkern (COL1A1, COL3A1, ACTA2) – abbilden. LIF als weiteres relevantes Zytokin, welches den JAK/STAT-Signalweg anspricht – in unserer Arbeitsgruppe konnten wir in megakaryoblastären Leukämiezelllinien eine um ein vielfaches gesteigerte Expression nachweisen – induzierte ebenfalls eine verminderte adipogene Differenzierung und wird in der Literatur in Kooperation mit TGFB1 als pro-fibrotischer Faktor beschrieben. Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (RUX), welcher bei Erwachsenen in Myeloproliferativen Neoplasien bereits zur Behandlung von Myelofibrose zugelassen ist, induzierte eine verstärkte adipogene sowie eine verminderte osteogene Differenzierung in allen MSC-Entitäten. Womit er dem späten klinischen Bild einer Myelofibrose bzw. KMF – abwesende Adipozyten, Auftreten von Osteosklerose – entgegenwirkt und somit auch in der ML-DS bzw. AMKL eine mögliche Therapieoption darstellen könnte. Die generierte KMN im in vivo-Mausmodell zeigte in der Charakterisierung keine Unterschiede zwischen den aus unterschiedlichen MSC-Entitäten hergestellten Ossicle. Die pathologische Evaluierung bestimmte das erzeugte Xenograftgewebe als Bindegewebsmatrix, hauptsächlich bestehend aus fibroblastischen Zellen (MSCs) und Kapillaren. Nach Einspritzen einer ML-DS-Zelllinie konnte zum einen das Anwachsen der eingebrachten Zellen sowie eine Induktion einer Grad-I und -II-Fibrose in der generierten KMN nachgewiesen werden – unabhängig der MSC-Entität. Somit konnte eine humanisierte leukämische KMN im in vivo-Mausmodell etabliert werden, die das Wachstum leukämischer Megakaryoblasten fördert und zeigt, dass leukämische Megakaryoblasten die Ursache der KMF zu sein scheinen. Die Daten verdeutlichen eindrucksvoll den wechselseitigen Einfluss zwischen leukämischen Megakaryoblasten und MSCs, was zu einer Induktion einer KMF führt – in vitro und in vivo. Interaktionen vermittelt durch den TGFB- und JAK/STAT-Signalweg scheinen eine Schlüsselrolle in der Entwicklung einer leukämischen KMN in der ML-DS und AMKL zu haben. Dieses etablierte Modell bietet damit eine einzigartige Möglichkeit die leukämische KMN weiter zu untersuchen, um anschließend den therapeutischen Nutzen in folgenden Studien – unter anderem die Wirkung von RUX als Therapieoption im in vivo-Modell – zu evaluieren.