Hirnmetastasen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie und Resektion lokal fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome – prognostische Faktoren
Ziel: Prognostische Faktoren, die mit dem Auftreten eines cerebralen Rezidivs bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (UICC-Stadium IIB–IIIB, 5. Auflage) nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) nach trimodaler Therapie assoziiert sind, sowie deren prognostischer Einfluss auf den weiteren Krankheitsverlauf nach cerebralem Rezidiv, wurden retrospektiv in einer homogen behandelten Patientenkohorte analysiert.
Patienten und Methoden: Daten konsekutiver NSCLC-Patienten, die eine neoadjuvante Induktions- und Radiochemotherapie mit anschließender thorakaler Resektion erhielten, wurden untersucht. Auf eine Cisplatin-haltige Induktions-Chemotherapie folgte die kombinierte Radiochemotherapie (46 Gy/2 Gy einmal täglich bzw. 45 Gy/1,5 Gy zweimal täglich). Kumulative Häufigkeits- und Proportional-Hazard-Analyse wurden verwendet. Das prognostische Modell für cerebrale Rückfälle wurde unter Einbezug von patienten-, tumor- und therapieassoziierten Faktoren erstellt.
Ergebnisse: Bei 204 von 237 Patienten lagen detaillierte Nachsorgedaten vor. 128 der 204 Patienten erlitten in der medianen Nachbeobachtungszeit von 121 (41–181) Monaten ein Rezidiv. Die wichtigsten Erstrezidive waren bei 48 Patienten cerebral (24 %), bei 28 pulmonal (14 %), bei 24 lokoregional (12 %) und bei 14 ossär (7 %). Im Gesamtverlauf stellt bei 63 Patienten das Gehirn mit 31 % das am häufigsten durch ein Rezidiv betroffene Organ dar. Bei 22 (11 %) Patienten wurden solitäre Hirnmetastasen diagnostiziert und mittels Resektion plus Strahlentherapie bzw. Radiochirurgie behandelt.
Faktoren, die in der univariaten und multivariaten Analyse signifikant mit dem Risiko eines cerebralen Erstrezidivs assoziiert sind, waren Ausmaß des mediastinalen Lymphknotenbefalls (p = 0,013), weibliches Geschlecht (p = 0,010) und höheres Grading (p = 0,023). Bei Betrachtung aller Hirnrezidive, einschließlich sekundär nach extracerebralem Krankheitsprogress aufgetretener Metastasen, ging eine vermehrte mediastinale Metastasierung (p = 0,001) mit einem erhöhten Risiko einher. Eine vollständige pathologische Remission (p = 0,007) führte hingegen zu einer Risikoreduktion.
Die Überlebenszeit nach Diagnose einer cerebralen Metastase als Erstrezidiv betrug median 8 Monate [95-%-KI: 6,5–10,5]. Es bestand eine signifikante Assoziation mit dem Ausmaß der Metastasierung. Während die Überlebensrate ein bzw. zwei Jahre nach der Diagnose einer solitären cerebralen Metastasierung 41 % bzw. 16 % betrug, war die Überlebensrate bei multiplen Hirnmetastasen an diesen Zeitpunkten 22 % bzw. 17 % (p = 0,05, einseitiger Wilcoxon-Test). Bestand zusätzlich zur Hirnmetastasierung ein extracerebraler Krankheitsprozess, reduzierte sich die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten von 34% auf 23% (p=0,015).
Schlussfolgerung: Cerebrale Metastasen repräsentieren nach einer intensivierten kurativen Lokaltherapie die dominante Rezidiv-Lokalisation. Die vorliegenden Daten zeigen, dass in diesem nicht nach Treiber-Mutationen selektionierten Patientenkollektiv, bei solitärer cerebraler Metastasierung und limitierter extracerebraler Tumorlast, gute Langzeit-Überlebensraten erreicht werden können. Mediastinaler Lymphknotenbefall, weibliches Geschlecht und höheres Grading gingen mit einem erhöhten, eine vollständige pathologische Remission mit einem geringeren Risiko für eine cerebrale Metastasierung einher.
Background: Prognostic factors associated with cerebral relapse and their impact on disease progression after curative and trimodally treated locally advanced lung cancer (UICC-stage IIB–IIIB, 5th edition) in a homogeneous patient cohort were analyzed.
Methods: Consecutive patients treated with neoadjuvant cisplatin-containing induction chemotherapy, radiochemotherapy (46 Gy/2 Gy daily or 45 Gy/1,5 Gy twice a day) and thoracic resection at the university hospital Essen during the time of June 2000 until July 2012 were analyzed using cumulative frequency and proportional hazard analysis. The prognostic model for cerebral relapse analyzed patient-, tumor- and therapy-associated factors.
Results: Detailed follow-up data was available for 204 of 237 patients. 128 of the 204 observed patients experienced metastatic disease during the median follow-up time of 121 (41–181) months. The major sites of first relapse showed to be brain (n = 48, 24%), lung (n = 28, 14%), loco-regional (n = 24, 12%) and osseous (n = 14, 7%). Most common site of failure was the brain with a cerebral relapse in 63 patients (31%). In 22 (11 %) of these patients solitary brain metastases were diagnosed and treated by resection plus radiotherapy or radiosurgery.
Factors significantly associated with the risk of an initial cerebral relapse in univariate and multivariate analysis were higher lymph node staging (p = 0.013), female sex (p = 0.010), and higher grading (p = 0.023). In patients with higher mediastinal lymph node staging (p = 0.001), the overall brain recurrence, including metastases secondary to extracerebral disease progression, was considered to shorten the disease-free time to brain relapse. Complete pathologic remission (p = 0.007) prolonged the time to presentation of cerebral metastatic disease.
After diagnosis of cerebral relapse median overall survival was 8 months [95-%-KI: 6.5– 10.5]. Disseminated vs. singular cerebral metastasis (p = 0.022) as well as an additional extracerebral disease progression significantly shortened the survival time (p = 0.015). One and two years after presentation of a solitary cerebral metastasis survival rate was 41% and respectively 16%, after multiple metastasis 22% and 17% (p = 0.05, Wilcoxon-test). Occurrence of additional extracerebral disease progression reduced survival after two years from 23% to 34%.
Conclusions: Cerebral metastases represent the dominant recurrence localization after intensified curative local therapy. The data of a non driver-mutation selected patient population shows that after singular cerebral metastasis and absence of extracerebral disease progression high long time survival rates are possible. Risk factors for an initial cerebral relapse were female sex, a higher lymph node stage and higher grading. Complete pathologic remission prolonged the time to brain relapse.