A novel strategy to reverse general anesthesia by scavenging with the acyclic cucurbit[n]uril-type molecular container Calabadion 2

Diaz Gil, Daniel GND

Gegenwärtig verwendete intravenöse Anästhetika wie Ketamin und Etomidat werden klinisch in einer Vielzahl von Situationen eingesetzt. Bis heute gibt es für diese Anästhetika keinen Mechanismus der pharmakologischen Wirkumkehr. Versuche einen schnelleren Austritt aus der Vollnarkose zu erreichen sind meist darauf ausgerichtet spezifischen physiologischen Sedierungseffekten entgegenzuwirken, indem sie gegensätzliche Systeme stimulieren. Eine innovative Möglichkeit, die Grenzen der Sedierungskontrolle mit diesen Anästhetika zu überwinden, indem eine tatsächliche Reduktion von Anästhetika erreicht wird, hat sich durch die Charakterisierung der Calabadions ergeben, einer besonders vielversprechenden neuen Untergruppe azyklischer Cucurbit[n]urilen (CB [n]), die eng und selektiv an eine Vielzahl von Kationen binden. In dieser Forschungsarbeit wurde die mögliche Verwendung von Calabadion 2 als Leitwirkstoff zur Inaktivierung von Ketamin und Etomidat untersucht. Um die Wirkung von Calabadion 2 auf das Wiedererlangen des Bewusstseins nach Anästhesie zu untersuchen, wurde die Reaktion von Ratten auf Calabadion 2 nach kontinuierlicher und intravenöser Bolusgabe von Etomidat oder Ketamin und nach intramuskulärer Ketaminverabreichung getestet. Dabei wurden die Effekte auf elektroenzephalographische (EEG) Prädiktoren für die Anästhesietiefe (Burst Suppression Ratio und totale EEG-Power), auf funktionelle Mobilitätseinschränkungen in standardisierten Verhaltensanalysen, sowie auf physiologische Marker wie den Blutdruck getestet. Zusätzlich beinhaltet diese Arbeit Untersuchungen zur Toxikologie des Stoffes. Dabei konnte gezeigt werden, dass Calabadion 2 dosisabhängig die Wirkung von Ketamin und Etomidat aufhebt, was durch die Reversierung der elektroenzephalographischen Prädiktoren der Narkosetiefe sowie der medikamenteninduzierten Hypotonie und der Verkürzung der Zeit bis zur Wiederherstellung des physiologischen Stellreflexes und der funktionellen Mobilität zu beobachten war. Diese Aufhebung erfolgte ohne toxische Effekte. Basierend auf der maximal tolerierbaren Dosis und der Beschleunigung der Wiederherstellung des physiologischen Stellreflexes ergab sich ein therapeutischer Index von Calabadion 2 von 16:1 (95% Konfidenzintervall [KI], 10-26: 1) für die Ketaminumkehr und 3:1 (95% KI, 2-5: 1) für die Umkehrung von Etomidat. Diese Daten liefern damit den “Proof-of-concept”, dass azyklische Cucurbit [n]urile als echte „Reversal-Agents“ durch Reduktion der Etomidat- und Ketaminspiegel durch Enkapsulierung wirken können.

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Diaz Gil, Daniel: A novel strategy to reverse general anesthesia by scavenging with the acyclic cucurbit[n]uril-type molecular container Calabadion 2. 2019.

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