PT Unknown
AU Reiners, O
TI Untersuchungen zum Einfluss des interzellulären SHANK1-Transfers und der Hyaluronsäure-Matrix auf die Radiosensitivität von Tumorzellen
PD 06
PY 2019
DI 10.17185/duepublico/70152
LA de
AB Die steigende Anzahl an Krebspatienten macht eine Untersuchung und Effektivitätssteigerung bestehender Therapieschemata notwendig. Rund 50% aller Krebspatienten werden mit ionisierender Strahlung behandelt, welche nicht nur die Karzinomzellen schädigt, sondern auch das umliegende Gewebe. In Vorarbeiten wurde eine Beteiligung von SHANK1 an der Fibroblasten-abhängigen Strahlensensitivierung von ösophagealen Plattenepithel-Karzinomzellen identifiziert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass in diesen Kokulturen eine Degradierung der Hyaluronsäure(HA)-Matrix nach Bestrahlung stattfindet. Hierdurch wird auch die perizelluläre Matrix, ein wichtiger mechanischer Schutz und Interaktionspartner der Zelle, beschädigt. Der in vivo Einfluss der stromalen HA wurde anhand von HAS2-defizienten Mäusen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine HA-ärmere Matrix zu einer erhöhten Wachstumsverzögerung und verringertem Tumorwachstum nach Strahlentherapie führt. Nicht nur die Moleküle der extrazellulären Matrix (ECM) sind für die Signalvermittlung wichtig, sondern auch interzelluläre Verbindungen. Als für die Strahlensensitivierung der Tumorzellen relevante interzelluläre Struktur zwischen Fibroblasten und Tumorzellen wurden Aktin-basierte tunneling nanotubes (TNTs) identifiziert. Es konnte erstmalig der Transport von SHANK1 durch TNTs visualisiert werden. Mechanistisch konnte durch induzierte SHANK1 Expression in ösophagealen Plattenepithel-Karzinomzellen oder durch Kokultivierung mit bestrahlten Fibroblasten eine erhöhte Expression des Transkriptionsfaktors STAT1 in den Tumorzellen erreicht werden. Hierbei konnte kein Anstieg des Phosphorylierungsgrades detektiert werden. Dies lässt vermuten, dass STAT1 durch Protein-Protein-Interaktionen die apoptotische Strahlenantwort auslösen kann. Diese durch TNTs vermittelte Signalkaskade steht vermutlich in einem direkten Zusammenhang mit dem Aufbau der ECM, da eine Ausbildung von interzellulären Verbindungen nicht nur von intrazellulären Signalen, sondern auch von der Zusammensetzung und Dichte der ECM abhängig ist. Die potentielle Rolle dieses Mechanismus als Tumorsuppressor konnte durch Verwendung eines Tiermodelles mit SHANK1-Defizienz bewiesen werden. Zusammenfassend konnte nahegelegt werden, dass die Expression von HA nicht nur durch ionisierende Bestrahlung beeinflusst wird, sondern auch deren Effektivität moduliert. HA, SHANK1 und STAT1 könnten als prognostische Marker oder als therapeutische Angriffspunkte verwendet werden, um die Effizienz bestehender Behandlungen zu verbessern.
ER