@PhdThesis{duepublico_mods_00070152,
  author = 	{Reiners, Oliver},
  title = 	{Untersuchungen zum Einfluss des interzellul{\"a}ren SHANK1-Transfers und der Hyalurons{\"a}ure-Matrix auf die Radiosensitivit{\"a}t von Tumorzellen},
  year = 	{2019},
  month = 	{Jun},
  day = 	{16},
  abstract = 	{Die steigende Anzahl an Krebspatienten macht eine Untersuchung und Effektivit{\"a}tssteigerung bestehender Therapieschemata notwendig. Rund 50{\%} aller Krebspatienten werden mit ionisierender Strahlung behandelt, welche nicht nur die Karzinomzellen sch{\"a}digt, sondern auch das umliegende Gewebe. In Vorarbeiten wurde eine Beteiligung von SHANK1 an der Fibroblasten-abh{\"a}ngigen Strahlensensitivierung von {\"o}sophagealen Plattenepithel-Karzinomzellen identifiziert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass in diesen Kokulturen eine Degradierung der Hyalurons{\"a}ure(HA)-Matrix nach Bestrahlung stattfindet. Hierdurch wird auch die perizellul{\"a}re Matrix, ein wichtiger mechanischer Schutz und Interaktionspartner der Zelle, besch{\"a}digt. Der in vivo Einfluss der stromalen HA wurde anhand von HAS2-defizienten M{\"a}usen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine HA-{\"a}rmere Matrix zu einer erh{\"o}hten Wachstumsverz{\"o}gerung und verringertem Tumorwachstum nach Strahlentherapie f{\"u}hrt. Nicht nur die Molek{\"u}le der extrazellul{\"a}ren Matrix (ECM) sind f{\"u}r die Signalvermittlung wichtig, sondern auch interzellul{\"a}re Verbindungen. Als f{\"u}r die Strahlensensitivierung der Tumorzellen relevante interzellul{\"a}re Struktur zwischen Fibroblasten und Tumorzellen wurden Aktin-basierte tunneling nanotubes (TNTs) identifiziert. Es konnte erstmalig der Transport von SHANK1 durch TNTs visualisiert werden. Mechanistisch konnte durch induzierte SHANK1 Expression in {\"o}sophagealen Plattenepithel-Karzinomzellen oder durch Kokultivierung mit bestrahlten Fibroblasten eine erh{\"o}hte Expression des Transkriptionsfaktors STAT1 in den Tumorzellen erreicht werden. Hierbei konnte kein Anstieg des Phosphorylierungsgrades detektiert werden. Dies l{\"a}sst vermuten, dass STAT1 durch Protein-Protein-Interaktionen die apoptotische Strahlenantwort ausl{\"o}sen kann. Diese durch TNTs vermittelte Signalkaskade steht vermutlich in einem direkten Zusammenhang mit dem Aufbau der ECM, da eine Ausbildung von interzellul{\"a}ren Verbindungen nicht nur von intrazellul{\"a}ren Signalen, sondern auch von der Zusammensetzung und Dichte der ECM abh{\"a}ngig ist. Die potentielle Rolle dieses Mechanismus als Tumorsuppressor konnte durch Verwendung eines Tiermodelles mit SHANK1-Defizienz bewiesen werden. Zusammenfassend konnte nahegelegt werden, dass die Expression von HA nicht nur durch ionisierende Bestrahlung beeinflusst wird, sondern auch deren Effektivit{\"a}t moduliert. HA, SHANK1 und STAT1 k{\"o}nnten als prognostische Marker oder als therapeutische Angriffspunkte verwendet werden, um die Effizienz bestehender Behandlungen zu verbessern.},
  doi = 	{10.17185/duepublico/70152},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00070152},
  url = 	{https://doi.org/10.17185/duepublico/70152},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00070150/Diss_Reiners.pdf:PDF},
  language = 	{de}
}