Untersuchung zur Rolle des Macrophage Migration Inhibitory Factor in der Entwicklung der post-ischämischen Herzinsuffizienz
Die pathologische Ischämie und therapeutische Reperfusion (I/R) des Myokards führen beide zur irreversiblen Schädigung des kardialen Gewebes. Untergehende Zellen setzen molekulare Alarmsignale (DAMPs) frei, die unter anderem über den Rezeptor TLR4 eine Immunantwort auslösen. Diese Immunantwort verursacht den Umbau der ventrikulären Struktur (Remodeling). Ein nachteiliges Remodeling führt zur Einschränkung der Pumpfunktion des Herzens, was sich als Herzinsuffizienz manifestiert. Während der Immunantwort wandern Leukozyten in das Myokard ein. Hierunter fallen auch Monozyten. Sie migrieren in den ersten Tagen nach I/R und sind an der Beseitigung von abgestorbenen Zellen und Fragmenten der extrazellulären Matrix beteiligt. Zudem differenzieren sie zu Makrophagen. Makrophagen passen ihren funktionellen Phänotyp an die lokalen Begebenheiten an und können so in den verschiedenen Phasen der Immunantwort unterschiedliche Aufgaben vollziehen (Polarisierung). An der Differenzierung ist ein Transkriptionsfaktor beteiligt, der auch die Expression von TLR4 reguliert und durch das Zytokin MIF gesteuert wird. Die Aktivität von TLR4 führt dazu, dass Makrophagen zu einem inflammatorischen Phänotyp polarisieren. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Monozyten eine geringere TLR4-Expression haben, wenn MIF genetisch oder immunologisch inhibiert wurde. Dies führt zu einer verminderten Immunreaktion auf DAMPs. Insgesamt wanderten zwar mehr Monozyten nach dem Infarkt ins Myokard von MIF-defizitären Mäusen ein, ihre absolute Zellzahl war jedoch geringer als in dem Myokard von WT-Mäusen. Dies kann an einer erhöhten Differenzierungsrate der Mif -/--Monozyten liegen. Hinweise hierfür wurden in-vitro und in-vivo gefunden. In dem Myokard von Mif -/--Mäusen wurden entsprechend keine Unterschiede in der Anzahl an Makrophagen nach I/R gefunden. Dahingegen brachte die DAMP-assoziierte Polarisierung von Mif -/--Makrophagen einen Phänotyp hervor, der mit vorteilhaften Eigenschaften während des Remodeling in Verbindung gebracht werden kann. Dass dieser Phänotyp auch im Myokard von Mif -/--Mäusen nach experimenteller I/R entsteht, konnte in-vivo bestätigt werden. Zwischen WT- und Mif -/--Mäusen gab es keinen Unterschied hinsichtlich des Grades der akuten Schädigung. Dennoch führte die gedämpfte Immunantwort zu einer schwächer ausgeprägten Fibrose. Die Untersuchungen der Mäuse im MRT nach I/R ergaben, dass die Ejektionsfraktion der Herzen in MIF-defizitären Tieren während der Heilung verbessert ist. Daher kann zusammengefast werden, dass das MIF-Defizit vorteilhaft im Remodeling ist, da es die Immunreaktion nach I/R verringert. So schützt es vor der Entwicklung einer Herzinsuffizienz.