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Supramolekulare Liganden für 14-3-3-Proteine

Yilmaz, Elvan

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten supramolekular-wirkende 14-3-3-Inhibitoren entwickelt und untersucht werden. Da 14-3-3-Proteine funktionale Dimere bilden, sollten hierzu bivalente Liganden synthetisiert werden, welche zeitgleich beide Bindungstaschen besetzen können und somit affiner als monovalente Inhibitoren binden sollten. Zur Bindung an die 14-3-3-Phosphoserin/-threonin-Bindungstasche sollte dabei das früher etablierte Phosphophenolether-Bindungsmotiv verwendet werden. Innerhalb dieser Arbeit konnten erfolgreich fünf verschiedene, potentiell bivalent-bindende Phosphophenolether-Derivate (Biv1 bis Biv5) hergestellt und untersucht werden. Für alle synthetisierten bivalenten Moleküle konnte dann mittels FP-Messung eine Wechselwirkung mit dem 14-3-3-Protein nachgewiesen werden. Ein weiterer Aspekt dieser Arbeit war die Entwicklung von Isoform-spezifischen Inhibitoren. Hierzu wurden bioreaktive Phosphophenolether-Verbindungen entwickelt, die aufgrund ihrer bioreaktiven Gruppe speziell mit der σ-Isoform interagieren sollten, da nur diese Isoform über ein Cystein und damit eine Thiol-Gruppe in der Nähe der Phosphophenolether-Bindungstasche verfügt.

Aim of this work was the development and investigation of supramolecular inhibitors of 14-3-3 proteins. Due to the dimeric nature of 14-3-3 proteins, a particular focus was thereby set on the development of bivalent ligands which simultaneously may occupy both substrate binding pockets and thus should display better binding affinities than monovalent ligands. For targeting of the phosphoserine/threonine site, the previously established phosphophenol ether motif should thereby be used. Within this work, five different, potentially bivalent-binding phosphophenol ether derivatives (Biv1 to Biv5) were prepared and investigated. All newly synthesized bivalent molecules were subsequently characterized by FP-based affinity measurements that revealed that all compounds bound the 14-3-3 proteins, however with strongly different affinities. Another aspect of this work was the development of 14-3-3 isoform-specific inhibitors. For this purpose, bioreactive phosphophenol ethers were developed, which due to their bioreactive group were envisaged to display 14-3-3σ specificity as only this isoform harbors a cysteine residue in vicinity of the phosphophenol ether binding pocket.

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Yilmaz, Elvan: Supramolekulare Liganden für 14-3-3-Proteine. 2018.

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