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Die Bedeutung des Zelladhäsionsmoleküls CEACAM1 für den Verlauf einer bakteriell-induzierten Kolitis

Zöller, Julia

CEACAM1 stellt auf Grund seiner diversen Expression in Epithelien, Endothelien und Zellen des Immunsystems ein interessantes Molekül in der CEA-Superfamilie dar. Phylogenetische Studien belegen, dass CEACAM1 auf Grund seiner konservierten Expression in über 27 unterschiedlichen Spezies ein zentrales Mitglied dieser Proteinfamilie sein könnte. Das wissenschaftliche Interesse resultiert aus Studien die für CEACAM1 eine Funktion bei immunregulatorischen Prozessen belegen konnten, wodurch weitere Analysen vor allem in Hinblick für die Entwicklung neuer therapeutischer Maßnahmen von besonderem Wert sein könnten. So belegen Untersuchungen für CEACAM1 bei der Tumorgenese, in Abhängigkeit von Art und Stadium des Tumors, ein heterogenes Expressionsprofil oder aber in Zusammenhang mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, eine erhöhte Expression (Morales et al. 1999; Donda et al. 2000; Costello et al. 2005). In dieser Arbeit erfolgte darauf aufbauend erstmals die funktionelle Analyse von CEACAM1 in dem Modell der bakteriell-induzierten Kolitis. Dabei konnte eine erhöhte Suszeptibilität für die bakteriell-induzierte Kolitis in Folge einer CEACAM1-Defizienz nachgewiesen werden, die sich in einer massiven Pathologie, sowohl auf makroskopischer, als auch histologischer Ebene äußerte. Dabei scheint neben dem hämatopoetischen auch das nicht-hämatopoetische Kompartiment involviert zu sein. In Einklang mit der beachtlichen Expression von CEACAM1 auf intestinalen Epithelzellen und der Funktion der intestinalen Barriere bei der Abwehr von exogenen Pathogenen, konnten Analysen im Rahmen der Arbeit eine erhöhte intestinale Permeabilität in Folge der genetischen CEACAM1-Defizienz nachweisen. Weitere Analysen lassen ferner auf einen möglichen Zusammenhang mit einer reduzierten α-Defensin 5 Expression schließen. Die durchflusszytometrischen Analysen des hämatopoetischen Kompartimentes zeigten, sowohl in Ceacam1-/--Tieren, als auch WT-Tieren die charakteristische Th1- und Th17-vermittelte Immunreaktion nach Infektion mit C. rodentium. Entgegen der beschriebenen Funktionen von CEACAM1 auf intestinalen CD4+ T-Zellen ist seine Funktion auf intestinalen CD8+ T-Zellen nur wenig beschrieben. In der vorliegenden Arbeit konnte daher erstmals ein hyper-inflammatorischer Charakter von CD8+ T-Zellen anhand einer erhöhten Expression von CD69, vor allem aber reduzierter Expression der inhibitorischen Moleküle PD-1 und CTLA-4 in Ceacam1-/--Mäusen, als Reaktion auf C. rodentium beschrieben werden. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse in dieser Arbeit darauf hin, dass die Defizienz von CEACAM1 einen modulatorischen Einfluss auf die intestinale Barriere, vermutlich über die Regulation von anti-mikrobiellen Proteinen, in Folge der Infektion mit C. rodentium besitzen könnte. Ferner kann der hyper-reaktive Phänotyp von CD8+ T-Zellen im Modell der C. rodentium induzierten Kolitis möglicherweise für die schwere Pathologie in Ceacam1-/--Tieren verantwortlich sein. Diese Hypothese wird durch die reduzierte Pathologie von Ceacam1-/--Tieren mit depletiertem CD8+ T-Zellkomparti-ment in Folge der Infektion, bestärkt.

CEACAM1, an interesting molecule in the CEA-superfamily shows a diverse expression in epithelia, endothelial and immune cells. Phylogenetic studies have shown that CEACAM1 might be central in this diverse protein family due to its conserved expression in over 27 different species. Increasing scientific interest results from studies that showed beside its function as a cell adhesion molecule a central role in immunoregulatory processes. For example, studies confirmed an inverse expression profile of CEACAM1 during tumorigenesis, depending on the type and stage of the tumors. Furthermore, elevated levels of CEACAM1 during inflammatory bowel diseases (IBD) highlight CEACAM1 as a potential target for the development of new therapeutical interventions (Morales et al. 1999; Donda et al. 2000; Costello et al. 2005). This thesis deals for the first time with the functional analysis of CEACAM1 in the model of bacterial-induced colitis. Consequence of the CEACAM1 deficiency was an increased susceptibility to C. rodentium induced colitis shown by a severe pathology, on both the macroscopic as well as the histological level. In addition to the hematopoietic compartment, the non-hematopoietic compartment appears to be involved. In agreement with the remarkable expression of CEACAM1 on intestinal epithelial cells and the function of the intestinal barrier in the defense of exogenous pathogens, analyzes identified an increased intestinal permeability due to the genetically deleted CEACAM1 expression. Further analyzes also suggest a possible association of CEACAM1 with the expression of antimicrobial peptides shown by the reduced α-defensin 5 expression resulting in its absence. The flow cytometric analyzes of the CD4+ T cell compartment highlight the characteristic Th1 and Th17-mediated immune response in both Ceacam1-/- and WT-animals to the infection with C. rodentium. In contrast to the reported function of CEACAM1 on intestinal CD4+ T cells, obtained from different animal models, however, only a few studies are available concerning the function of CEACAM1 on intestinal CD8+ T cells. Interestingly in response to the infection of Ceacam1-/--mice with C. rodentium, CD8+ T cells showed in line with an increased CD69 expression, an over all reduced expression of the inhibitory molecules PD-1 and CTLA-4 indicating for a hyper-inflammatory phenotype. In conclusion, the results of the present work indicate that infection with C. rodentium of CEACAM1-deficient mice may have modulatory effect on the intestinal barrier, presumably via regulatory effects on the expression of antimicrobial peptides. Furthermore, the appearance of hyper-reactive CD8+ T cells could be responsible for the severe pathology seen in Ceacam1-/- animals during the bacterial induced colitis without affecting the bacterial load. This hypothesis is strengthened by the overall reduced pathology occurring in Ceacam1-/- mice depleted of CD8+ T cells during the C. rodentium challenge.

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Zöller, Julia: Die Bedeutung des Zelladhäsionsmoleküls CEACAM1 für den Verlauf einer bakteriell-induzierten Kolitis. 2018.

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