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Entwicklung und Synthese von vierarmigen, selbstassemblierenden Molekülen zur Bildung supramolekularer, dreidimensionaler Polymere

Heimann, Anja Marina

ZUSAMMENFASSUNG Ziel dieser Arbeit war die Synthese vierarmiger Moleküle, welche ein selbstkomplementäres Bindungsmotiv an den Enden der Seitenarme aufweisen. Bei dem Generieren der Molekülaufbauten sollte berücksichtigt werden, dass die für die supramolekularen Polymermoleküle typischen Nanoeigenschaften auch bei geringeren Konzentrationen möglich sind und diese vor allem in polaren Lösungsmitteln zum Tragen kommen. Dazu mussten die Moleküle einen gewissen Grad an Rigidität besitzen, der aber nicht allein durch das Vorhandensein planarer aromatischer Systeme erfolgen sollte, da sonst das Löslichkeitsverhalten in polaren Lösungsmitteln erschwert würde. Der Grundstein zur Ausbildung von dreidimensionalen Strukturen wurde durch die Verwendung des Schmuckschen Bindungsmotivs 11 gelegt, welches sich an den Enden der Seitenarme befand. Um die dreidimensionalen Strukturen durch die GCP Einheiten grundsätzlich bilden zu können, bedurfte es einer räumlichen Anordnung, die Assemblierungen in alle Raumrichtungen erlaubt. Daher fiel die Wahl auf eine tetraedische Ausrichtung. Als Ausgangspunkt für die Zielverbindungen wurde das Molekül 13 von Hisamatsu genutzt. Doch besaß diese Verbindung eine zu hohe Flexibilität, sodass die Polymereigenschaften erst bei höheren Konzentrationen detektiert werden konnten. Grund für die konzentrationsabhängige Assemblierung waren die starken intramolekularen Wechselwirkungen. Diese traten aufgrund der hohen Flexibilität im Molekül auch noch bei höheren Konzentrationen auf. Beim ersten System erfolgte die Verknüpfung der GCP-Einheit 34 direkt an dem Kern 30 über eine Amidbindung ohne Verwendung eines Linkers. Kraftfeldrechnungen zeigten, dass hier die Ausbildung intramolekularer Wechselwirkungen zwischen den GCP Einheiten erschwert sein sollte. Die Synthese des Zielmoleküls 32 verlief erfolgreich. Jedoch kam es aufgrund der hohen Rigidität bereits bei der Einstellung des Zwitterions 32 zu einer so starken Assemblierung, dass die Löslichkeit stark herabgesetzt wurde. Die Verbindung 32 konnte in keinem Mischungsverhältnis in organischen, polaren Lösungsmitteln solvatisiert werden. Dagegen ließen sich das TFA- und das Na-Salz (32+/32-) in DMSO sehr gut lösen. Die Charakterisierung der Zielverbindung 32 wurde daher mit dem TFA-Salz 32+ durchgeführt. Die erfolgreiche Einstellung des Zwitterions 32 konnte mittels 1H-NMR- und 19F-NMR-Spektroskopie beobachtet werden. Die Überprüfung der Schaltbarkeit des Zwitterions 32 mittels der Kernspinresonanzspektroskopie war aufgrund der schlechten Löslichkeit nur bedingt erfolgreich. Abschließend lässt sich über dieses System festhalten, dass die Erhöhung der Rigidität zu einer deutlich stärkeren, intermolekularen Assemblierung der Monomere geführt hat, da die intramolekularen Interaktionen verhindert wurden. Allerdings ist die Verwendung als Polymer nicht möglich, da die gebildeten Aggregationen in keinem organischen, polaren Lösungsmittel solvatisiert werden konnten. Der Ansatz der höheren Rigidität führt in die gewünschte Richtung, doch ein Mindestmaß an Flexibilität muss erhalten bleiben. Daher wurde das neue Zielmolekül 47 unter Beibehaltung des Kerns entwickelt. Die Einführung der fehlenden Flexibilität erfolgte durch die Veränderung der Seitenketten, die nun aus einem Linker und der GCP-Einheit 34 aufgebaut waren. Zwar wurde das Molekül durch die Verwendung eines Linkers zur Ausbildung von intramolekularen Wechselwirkungen befähigt, doch mussten diese näher in Betracht gezogen werden. Die Verbindung 32 hatte gezeigt, dass ohne intramolekulare Interaktionen und der damit einhergehenden, fehlenden Flexibilität die Assemblierungen in polaren Lösungsmitteln nicht gelöst werden konnten. Daher musste ein besseres Gleichgewicht zwischen den intra- und intermolekularen Wechselwirkungen gefunden werden, wobei die intermolekulare Assemblierung stärker bevorzugt werden sollte. Als Linker wurde für das neue Zielmolekül 47 das Analogon des Triethylenglycols 51 genutzt, da es neben der benötigten Flexibilität zudem auch einen positiven Einfluss auf die Löslichkeit des gesamten supramolekularen Polymers in polaren Lösungsmitteln besitzt. Die Verknüpfung des Linkers 51 an die GCP-Einheit 34 über eine Esterbindung war nicht zielführend. Zwar verlief die Kupplung erfolgreich, allerdings zeigte sich bei den nachfolgenden Syntheseschritten, dass eine Abspaltung des Linkers 52 vom GCP-Baustein 34 erfolgte. Es wurde hier postuliert, dass es zu einem intramolekularen Angriff einer Amingruppe des Guanidins an die Esterbindung kam. Dies ähnelt dem Mechanismus, den Fenske[67] bereits in seiner Dissertation für die Abspaltung des tert-Butylesters annahm. Da die Verknüpfung über eine Esterverbindung nicht möglich war, wurde nun auf eine Säureamidfunktion zurückgegriffen. Die Darstellung der Zielverbindung 65 verlief erfolgreich. Nach Einstellung des pH-Wertes konnte ein Zwitterion erhalten werden, welches diesmal in DMSO löslich war. Daher wurde es auf seine Materialeigenschaften hin untersucht. Dabei ließen sich bereits ab einer Konzentration von 200 µM netzartige Strukturen detektieren. Aber auch bei niedrigeren Konzentrationen unter 200 µM zeigte das Molekül in AFM- und TEM Aufnahmen die Ausbildung von Assemblierungen. Dabei handelte es sich um mit Lösungsmitteln gefüllte Vesikel. Durch Messung der Viskosimetrie ließ sich zudem nachweisen, dass ab 250 µM die Viskosität deutlich zunahm. Ab einer Konzentration über 25 mM trat zudem eine starke Gelierung der Lösung auf, sodass hier die Viskosität nicht weiter bestimmt werden konnte. Um 30 mM wurde ein weiches und elastisches Gel und mit zunehmender Konzentration (45 mM) ein hartes und unelastisches Gel erhalten. Somit zeigte sich deutlich, dass durch das bessere Gleichgewicht zwischen den inter- und intramolekularen Wechselwirkungen die Nanomaterialeigenschaften bereits ab einem viel kleineren Konzentrationsbereich detektiert werden konnten. Zudem wies dieses Molekül 65 eine pH-Schaltbarkeit in beide Richtungen auf. Darüber hinaus ließ sich feststellen, dass das Gel eine Thermoreversibilität und eine hohe -stabilität besaß. So blieb das Gel bis zu einer Temperatur von 120 °C stabil. Erst danach begann es sich zu verflüssigen. Nach dem Abkühlen dieser Lösung auf Raumtemperatur wurde das Gel wieder erhalten. Dieser Zyklus konnte beliebig oft wiederholt werden. Des Weiteren wurde das Verhalten des Zwitterions 65 in wässrigen Systemen untersucht. Es ließ sich nicht in reinem, aber mit einem Zusatz von 10 % DMSO in Wasser lösen. In diesem Gemisch lag das Zwitterion 65 in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 45 µM stabil vor und bildete sphärische Nanopartikel aus. Durch verschiedene Messverfahren konnte gezeigt werden, dass die gefundenen Partikel mit steigender Konzentration auch an Größe zunahmen. Durch die Viskosimetrie ließ sich zudem eine deutliche Viskositätsänderung bei einer Konzentration von 15 µM detektieren. Dies ist ebenfalls durch das Vorliegen größerer Strukturen zu erklären. Bei dem Vergleich der Mikroskopie Aufnahmen mit den Bildern, die bei den geringen Konzentrationen in DMSO gemacht wurden, konnte festgestellt werden, dass hier eine deutliche Ähnlichkeit der Strukturen vorhanden war. Daher wird auch hier als Assemblierung eine Vesikel- oder Käfigstruktur postuliert. Nachdem das gewünschte System charakterisiert werden konnte, sollte nun ein Molekül entwickelt werden, welches sich in reinem Wasser auch bei höheren Konzentrationen stabil verhält. Um dies zu erreichen ohne mehr Flexibilität in das System zu bringen, erfolgte nun die Verknüpfung des Linkers an das rigide Zentrum 30 über die Bildung eines quartären Amins zum Zielmolekül 81. Der rigide Kern 30 des erfolgreichen Zielmoleküls 65 wurde modifiziert, um die Bildung von quartären Aminen zu ermöglichen. Allerdings zeigte sich bei der Alkylierung des Kerns 30 mit dem Linker 85, dass dieses Molekül 30 für die beabsichtigte Reaktion nicht geeignet war. Zwar konnte eine Mono- und Disubstitution nachgewiesen werden, doch keine vollständige Alkylierung. Zudem ließ sich durch verschiedene Testreaktionen beobachten, dass das Molekül oxidiert wurde. Der ablaufende Mechanismus wurde von Müller und Zimmermann[86] postuliert. Da sowohl eine vollständige Alkylierung als auch ein stabiles Ammoniumsalz benötigt wurde, erfolgten die weiteren Syntheseschritte unter der Verwendung des Kerns 31. Nun sollte zur Bildung einer positiven Ladung anstelle eines Amins eine Pyridineinheit genutzt werden, weil sich diese bereits bei moderateren Bedingungen alkylieren lässt. So konnte mit dem Bromid-Linker 85 die vollständige Alkylierung des Kerns 31 erfolgreich durchgeführt werden. Doch für die Bindungsknüpfung mit den GCP-Einheiten 34 ließen sich in dieser Arbeit keine zielführenden Bedingungen finden. So konnte weder über eine Cycloaddition oder Säureamidbindung noch über die Bildung eines disubstituierten Harnstoffderivates das gewünschte Molekül synthetisiert werden. Auch die Verwendung der GCP-Bausteine 112, 114 und 118 waren nicht erfolgreich. Jedoch konnte in einer Testreaktion mit der Verbindung 118 und reinem Pyridin 124 als Kern ein erster quartärer GCP-Baustein 125 synthetisiert werden. Er wies, wie alle anderen isolierten Intermediate, eine sehr gute Wasserlöslichkeit auf. Daher scheint die Vereinigung von Pyridiniumsalzen mit dem vorher erfolgreich dargestellten Zwitterion ein zielführender Ansatz zu sein, um supramolekulare Polymere mit einem hohen Polymerisierungsgrad und somit einer hohen Vernetzung bei niedrigen Konzentrationen zu entwickeln. Somit lässt sich sagen, dass es in dieser Arbeit möglich war, ein neues vierarmeiges Molekül zu entwickeln, welches stark verbesserte Polymereigenschaften aufwies. So war dieses in der Lage in seiner zwitterionischen Form bei sehr geringen Konzentrationen Netzwerke auszubilden. Auch erfolgte die Gelierung bei deutlich kleineren Konzentrationen als beim Vorgänger-Molekül. Des Weiteren konnte dieses Molekül in einem Wasser-DMSO-Gemisch gelöst und so physikochemisch untersucht werden. Dies war bei dem vorherigen System nicht möglich. Die Messungen ergeben, dass auch hier dreidimensionale Polymerstrukturen vorlagen.

SUMMARY The aim of this work was the synthesis of multi-armed molecules, which have a self-complementary binding motif at the ends of the side arms. In the generation of the molecular structure, it should be taken into account that the nanocharacteristics typical for supramolecular polymer molecules are also possible at lower concentrations and these are mainly used in polar solvents. For this purpose, the molecules had to have a certain degree of rigidity, which should not only be achieved by the presence of planar aromatic systems, since the solubility behavior in polar solvents would be made more difficult. The cornerstone for the formation of three-dimensional structures was laid by the use of the binding motif promoted by Schmuck 11, which was placed at the ends of the side arms. In order to be able to form the three-dimensional structures by the GCP units, a spatial arrangement was required, which allows assemblies in all directions in space. Hence, the choice fell to a tetrahedral orientation. The molecule 13 of Hisamatsu was used as a starting point for the target compounds. However, this structure had too much flexibility, so that the polymer properties could only be detected at higher concentrations. The reason for the concentration-dependent assembly were the strong intramolecular interactions. Due to the high flexibility in the molecule, these also occurred at higher concentrations. In the first system, the GCP unit 34 was linked directly to the core 30 via an amide bond without using a linker. Force field calculations showed that the formation of intramolecular interactions between the GCP units should be difficult. The synthesis of the target molecule 32 was successful. However, due to the high rigidity already at the adjustment of the zwitterion 32 it came to such a strong assembly that the solubility was strongly reduced. Compound 32 could not be solvated in any mixing ratio of organic polar solvents. On the other hand, the TFA and the Na salt (32+ / 32-) can be dissolved in DMSO very well. The characterization of the target compound 32 was therefore carried out with the TFA salt 32+. The successful setting of zwitterion 32 could be observed by 1H NMR and 19F NMR spectroscopy. The check of the switchability of the zwitterion 32 by means of the NMR spectroscopy was only partially successful because of the poor solubility. Finally, it can be concluded from this system that the increase in rigidity has resulted in a much stronger, intermolecular assembly of the monomers since the intramolecular interactions were prevented. However, the use as a polymer is not possible since the aggregations formed can not be solvated in any organic polar solvent. The approach of higher rigidity leads to the desired direction, but a minimum of flexibility must be maintained. Therefore, the new target molecule 47 was developed while maintaining the core. The introduction of the lack of flexibility was due to the modification of the side chains, which were now composed of a linker and the GCP unit 34. Although the molecule was capable of forming intramolecular interactions by the use of a linker, it has to be given closer consideration to them. Compound 32 had shown that the assemblies in polar solvents could not be solved without intramolecular interactions accompanied by the lack of flexibility. Therefore, a better balance between the intra- and intermolecular interactions had to be found, with the intermolecular assembly more preferred. The analogue of the triethylene glycol 51 was used as a linker for the new target molecule 47 since, besides the required flexibility, it also has a positive influence on the solubility of the entire supramolecular polymer in polar solvents. Connecting the linker 51 to the GCP unit 34 via an ester bonding was not effective. Although the coupling was successful, it was shown in the subsequent syntheses that a splitting off of the linker 52 from the GCP building block 34 took place. It was postulated that an intramolecular attack of an amine group from the guanidine to the ester bond occurred. This is similar to the mechanism already adopted by Fenske[67] in his dissertation on the cleavage of the tert-butyl ester. Since the coupling was not possible via an ester bonding, an acid amide function was used instead. The synhesis of the target compound 65 has been successful. After adjustment of the pH value, a zwitterion could be obtained, which was soluble in DMSO. Therefore, it was examined for its material properties. At the same time, network-like structures could be detected already at a concentration of 200 μM. But even at concentrations below 200 μM, the molecule showed the formation of assemblies in AFM and TEM images. These structures were solvent-filled vesicles. By measuring the viscosity, it could also be demonstrated that the viscosity began to increase significantly at 250 μM. From concentrations above 25 mM, a strong gelation of the solution occurred, so that the viscosity could not be determined further. A soft and elastic gel was obtained at 30 mM and a hard and inelastic gel was obtained with increasing concentration (45 mM). This showed clearly the better balance between the inter- and intramolecular interactions and so was able to detect the nanomaterial properties in a much lower concentration range. In addition, this molecule 65 had a pH switchability in both directions. It was found that the gel had a thermoreversibility and a high stability. Thus, the gel remained stable up to a temperature of 120 °C. Only then did it begin to liquefy. After cooling this solution to room temperature, the gel was obtained again. This cycle could be repeated as often as desired. Furthermore, the behavior of the zwitterion 65 in aqueous systems was investigated. It could not be dissolved in pure water but with the addition of 10% DMSO in water. In this mixture zwitterion 65 was stable in a concentration range of 1 to 45 μM and formed spherical nanoparticles. By means of various measuring methods, it was shown that the particles found also increased in size with increasing concentrations. Moreover, a significant viscosity change at a concentration of 15 μM could be detected by viscometry. This is also explained by the presence of larger structures. In comparison of the microscopy pictures with images made with the low concentrations in DMSO, it was found that there was a clear similarity of the structures. Therefore, as an assembly a vesicle or cage structure is postulated. After the desired system could be characterized, a molecule should be developed that is soluble in pure water even at higher concentrations. In order to achieve this without introducing any flexibility into the system, the linker has now been connected to the rigid center 30 via the formation of a quaternary amine in the target molecule 81. The rigid core 30 of the successful target molecule 65 was modified to allow the formation of quaternary amines. However, the alkylation of the core 30 with the linker 85 revealed that this molecule 30 was not suitable for the intended reaction. Although a mono- and disubstitution could be detected, no complete alkylation was observed. In addition, it was observed that the molecule was oxidized by various test reactions. The underlying mechanism was postulated by Müller and Zimmermann[86]. Since both a complete alkylation and a stable ammonium salt were required, the further syntheses were carried out using the core 31. Now a pyridine moiety should be used to form a positive charge instead of an amine because it can be alkylated even under more moderate conditions. Thus, with the bromide linker 85, the complete alkylation of the core 31 could be successfully carried out. However, no conditions could be found for the binding with the GCP units 34 in this work. Thus, the desired molecule could not be synthesized either via a cycloaddition or acid amide bond or via the formation of a disubstituted urea derivative. The use of the GCP blocks 112, 114 and 118 were also unsuccessful. However, a first quaternary GCP building block 125 could be synthesized in a test reaction with the compound 118 and pure pyridine 124 as core. It showed, like all other isolated intermediates, a very good water solubility. Therefore, the combination of pyridinium salts with the previously successfully shown zwitterion appears to be a promising approach to develop supramolecular polymers with a high degree of polymerization and high cross-linking at low concentrations. It can be said that in this work it was possible to develop a new multi-armed molecule which exhibited greatly improved polymercharacteristic. Thus, this was able to form networks at very low concentrations in its zwitterionic form. Gelation was also carried out at significantly lower concentrations than the precoursor molecule. Furthermore, this molecule was dissolved in a water-DMSO mixture and its physico-chemical properties examined. This was not possible with the previous system. The measurements show that three-dimensional polymer structures were also present here.

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Heimann, Anja Marina: Entwicklung und Synthese von vierarmigen, selbstassemblierenden Molekülen zur Bildung supramolekularer, dreidimensionaler Polymere. 2017.

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