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Non-canonical action of thyroid hormone receptors α and β

Hönes, Sebastian

Thyroid hormones (THs) are crucial to maintain a diverse set of physiological functions like organ development, growth, regulation of body temperature, heart rate and certain metabolic processes. TH effects are mediated via the TH receptors (TRs) α and β. TRs act by binding to TH response elements (TREs) on regulatory sequences of target genes. This nuclear signaling is established as the canonical pathway for TH action. In addition, however, TRs can activate intracellular second messenger signaling pathways. Whether such non-canonical TR signaling is physiologically relevant in vivo is unknown, mainly, because a suitable mouse model to study canonical and non-canonical TR action separately in vivo did not exist. To address this issue, two knock-in mouse models (TRαGS and TRβGS) with a mutation in the TR DNA-binding domain were generated. This mutation abrogates binding to TREs and leads to a complete loss of canonical TH actions. Phenotypical comparison of wild-type, TR-knockout and the mutant TRGS mice revealed the physiological relevance of non-canonical TR signaling. Strikingly, several important physiological TH effects were preserved despite disrupted DNA binding: heart rate, body temperature, blood glucose and triglycerides were all regulated by non-canonical TR signaling. In contrast, TRE-binding defective TRβ leads to disruption of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis with resistance to TH, while mutation of TRα causes a severe delay in skeletal development, demonstrating these effects are TRE-mediated and tissue-specific. These results show that the TRαGS and TRβGS mutant mice are suitable models to study non-canonical TR signaling in vivo. Moreover, the present thesis demonstrates that non-canonical TR signaling exerts important physiological effects, which are clearly separated from canonical actions. Consequently, these data challenge the current paradigm that TH actions are mediated exclusively through regulation of gene transcription at the nuclear level.

Schilddrüsenhormone (Thyroidhormone, TH) spielen eine bedeutende Rolle bei der Organentwicklung, dem Wachstum, der Regulierung der Körpertemperatur und der Herzfrequenz, sowie bei der Steuerung bestimmter metabolischer Prozesse. TH vermitteln ihre Wirkung über die Schilddrüsenhormonrezeptoren (TR) α und β, welche an TH-Response-Elemente (TREs) in regulatorischen Sequenzen von Zielgenen binden. Dieser nukleäre Signalweg ist als kanonische Wirkungsweise von TH etabliert. Seit wenigen Jahren ist bekannt, dass TRs auch intrazelluläre Signalkaskaden aktivieren können. Ob diese sogenannte nicht-kanonische Wirkweise der TRs eine physiologische Relevanz besitzt, ist bis heute ungeklärt. Dies liegt hauptsächlich daran, dass ein geeignetes Mausmodell zur spezifischen Untersuchung der nicht-kanonischen Funktion in vivo, nicht existiert. Um dies zu klären, wurden zwei Knock-In Mausmodelle (TRαGS und TRβGS) mit Mutationen in der DNA-Bindedomäne der TRs generiert. Hierdurch wird die Bindung der TRs an die TREs aufgehoben. Folglich geht die kanonische Wirkung verloren, aber die nicht-kanonische bleibt erhalten. Ein phänotypischer Vergleich der TRGS-Mäuse mit Wildtyp- und TR-knockout Mäusen belegte die physiologische Relevanz der nicht-kanonischen TR-Wirkung. Trotz des Verlustes der DNA-Bindung waren einige wichtige physiologische TH-Effekte erhalten: Die Herzfrequenz, die Körpertemperatur, der Blutzucker und auch die Triglyzeride waren alle über den nicht-kanonischen Signalweg reguliert. Im Gegensatz dazu führte der Verlust der DNA-Bindung des TRβ zu einer gestörten Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse mit Ausbildung einer Hormonresistenz, während eine Mutation in der DNA-Bindedomäne des TRα zu einer stark verzögerten Knochenentwicklung führte. Diese Ergebnisse belegen, dass sich die TRαGS- und TRβGS-Mausmodelle zur Untersuchung der nicht-kanonischen TR-Wirkung eignen. Darüber hinaus demonstriert die vorliegende Arbeit, dass sich die kanonische und nicht-kanonische Wirkweise klar trennen lassen und dass letztere ebenfalls an der Vermittlung wichtiger physiologischer TH-Effekte beteiligt ist. Diese neuen Erkenntnisse leiten einen Paradigmenwechsel ein, da die TR/TH-vermittelten Effekte nicht nur von der Regulierung bestimmter Gene abhängig sind.

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Hönes, Sebastian: Non-canonical action of thyroid hormone receptors α and β. 2018.

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