PT Unknown
AU Frey, A
TI Einfluss verschiedener Immunsuppressiva auf die HCV-Replikation
PD 09
PY 2017
DI 10.17185/duepublico/44450
LA de
AB Gegenwärtig ist die HCV-assoziierte Leberzirrhose immer noch eine der häufigsten Ursachen, die zu einer Lebertransplantation führen, wenn die HCV Infektion vor der LT nicht ausgeheilt ist. Das große Problem dabei ist jedoch, dass es in nahezu allen Fällen zu einer Reinfektion des Transplantats kommt, was mit einer schlechten Langzeitprognose und einer hohen Mortalitätsrate einhergeht. In diesem Zusammenhang geben die seit 2014 zugelassenen DAAs eine Hoffnung auf Verbesserung von Verlauf und Prognose. Allerdings ist in diesem Zusammenhang die Wirkung der nach Lebertransplantation unabdingbaren Immunsuppression, insbesondere der mTor-Inhibitoren, auf den Verlauf der HCV-Reinfektion und die Wirkung der DAAs noch nicht geklärt.

In der hier vorliegenden Arbeit wurden verschiedene HCV-Replikonzelllinien verwendet, um in vitro den Einfluss der beiden IS-Klassen CNI und mTor auf die HCV-Replikationsaktivität zu untersuchen (CNI: CsA, TAC; mTor-Inhibitoren: EVR, SRL). Hierbei führte die Behandlung mit den mTor-Inhibitoren EVR und SRL bei den GT2a- und GT3a-Replikonzellen zu einer deutlichen Verminderung der HCV-Replikationsaktivität und bei GT1b zu einem entgegengesetzten Effekt. Nach der Behandlung kam es zu einer Zunahme der HCV-Replikationsaktivität um mehr als 40 %. Bei den GT4a-Replikonzellen wurde durch die beiden mTor-Inhibitoren kein Einfluss auf die HCV-Replikationsaktivität ausgeübt. Auch die Behandlung der Replikonzellen mit den beiden CNIs zeigte keinen Einfluss auf die HCV-Replikationsaktivität.

Der Einfluss von EVR auf die HCV-Replikationsaktivität ist PML vermittelt. Die verminderte HCV-Replikationsaktivität in allen HCV-Replikonzellen stand im Zusammenhang mit der verminderten PML mRNA-Expression.

In Arrayanalysen wurden Gene gesucht, deren Expression durch die immunsuppressive Behandlung gegensätzlich in den verschiedenen HCV-Replikonzellen ist, um eine mögliche Korrelation für eine gegensätzliche Regulation von GT1b und GT2a zu finden. Es wurden verschiedene interessante Gene gefunden, die ebenfalls auf mRNA-Ebene überprüft worden sind. 

Ein weiteres Ziel der hier vorliegenden Untersuchung war es, festzustellen, welche Effekte die verschiedenen IS auf die antivirale Wirkung der einzelnen DAAs in vitro haben. Es konnte gezeigt werden, dass die antivirale Wirkung der DAAs durch Immunsuppressiva in vitro beeinflusst wird. mTor-Inhibitoren beeinflussen die antivirale Wirkung agonistisch oder antagonistisch, in Abhängigkeit vom HCV-Genotyp und der antiviralen Substanz, wohingegen beide CNIs keinen Effekt auf die antivirale Wirkung der DAAs zeigten.
ER