DuEPublico 2

Dies ist unser neues Repositorium, derzeit für E-Dissertationen und ausgewählte weitere Publikationen. Weitere Informationen...

Crosstalk between Splenic CD169+ Macrophages and Adaptive Immune System

Duhan, Vikas

Diseases caused by viral infections are major concerns for human being. Viruses like human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) that induce chronic infection, is always a risk for human life. Understanding the mechanisms how immune system combat against viral infection can help to develop better vaccines or treatment therapies to prevent from lethal viral infections. Here in this study, we analyzed the roles of CD169+ macrophages present in splenic marginal zone on adaptive immunity. Initial virus replication in splenic CD169+ macrophages during systemic infection of vesicular stomatitis virus (VSV) was described earlier which activate innate and adaptive immune system. Here using Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) in mouse model, we found that CD169+ macrophages in spleen and lymph node produce type I interferon (IFN-I). IFN-I acts as antiviral and inhibited virus replication in different peripheral organs, and stimulated program death ligand 1 (PD-L1) expression in liver. PD-L1 is a ligand for PD-1 expressed on activated CD8+ T cells, and PD-L1/PD-1 axis signaling induces CD8+ T cell exhaustion. In absence of CD169+ macrophages, IFN-I production was impaired and PD-L1 expression was highly reduced. This led to overwhelming virus replication in absence of CD8+ T cells exhaustion that resulted in severe immunopathology and death of mice. This study clearly shows the role of CD169+ macrophages in regulating the functions of CD8+ T cells. In another study, we described the influence of virus-specific antibodies or virus-specific memory CD8+ T cells on splenic CD169+ macrophages during systemic recall infection of LCMV. We reported that the presence of LCMV-specific antibodies permit intracellular viral replication in CD169+ macrophages of splenic marginal zone but suppressed viral replication in peripheral organs. During persistent infection with the LCMV-Docile, viral replication in CD169+ macrophages of spleen in presence of virus specific antibodies was found to be essential for priming of CD8+ T cells that led to viral clearance. In parallel to specific antibodies, memory CD8+ T cells inhibited viral replication in CD169+ macrophages and systemic IFN-I production, and failed to mount effective CD8+ T cell response that resulted in viral persistence. This investigation explains the mechanism of immune activation and protection in presence of virus specific antibodies during secondary viral infection. Over all from these two studies we can conclude that CD169+ macrophages play significant roles for inducing strong antiviral innate and adaptive immunity during primary and secondary viral infection.

Krankheiten, die durch Virusinfektionen ausgelöst werden, stellen eine große Besorgnis für die Menschheit dar. Viren wie das humane Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) und Hepatitis C Virus (HCV), die chronische Infektionen verursachen, sind immer lebensbedrohlich. Die Mechanismen zu verstehen, wie das Immunsystem Virusinfektionen bekämpft, kann helfen bessere Impfstoffe oder Therapien zu entwickeln, um tödlichen Virusinfektionen vorzubeugen. In dieser Studie untersuchten wir die Rolle von CD169+ Makrophagen, die in der Marginalzone der Milz lokalisiert sind, für der adaptiven Immunantwort. Die anfängliche Virus-Replikation in den CD169+ Makrophagen der Milz bei einer systemischen Infektion mit dem vesikulären Stomatitis-Virus (VSV), welche das angeborene und adaptive Immunsystem aktiviert, wurde bereits beschrieben. Indem wir hier das lymphozytäre Choriomeningitis-Virus (LCMV) im Maus-Modell untersuchten, fanden wir, dass die CD169+ Makrophagen in Milz und Lymphknoten Typ-I-Interferon (IFN-I) produzieren. IFN-I agierte antiviral, inhibierte somit die Virus-Replikation in verschiedenen peripheren Organen und stimulierte die Expression von program death ligand 1 (PD-L1) in der Leber. PD-L1 ist ein Ligand für PD1, das auf aktivierten CD8+ T-Zellen exprimiert wird. Die Signale über die PD-L1/PD1-Achse induzieren die Erschöpfung von CD8+ T-Zellen. In Abwesenheit von CD169+ Makrophagen war die IFN-I-Produktion und PD-L1-Expression stark reduziert. Die führte zu einer überwältigenden Virus-Replikation bei fehlender CD8+ T-Zell-Erschöpfung, was in schwerer Immunpathologie und dem Tod der Mäuse endete. Diese Arbeit zeigt klar die Rolle von CD169+ Makrophagen bei der funktionalen Regulierung der CD8+ T-Zellen auf. In einer zweiten Studie beschrieben wir den Einfluss Virus-spezifischer Antikörper oder Virus-spezifischer CD8+ T-Zellen auf die CD169+ Makrophagen der Milz während einer systemischen Zweit-Infektion mit LCMV. Wir berichteten, dass die Anwesenheit von LCMV-spezifischen Antikörpern die intrazelluläre Virus-Replikation in den CD169+ Makrophagen der Marginalzone der Milz zulässt, aber die Virus-Replikation in peripheren Organen unterdrückt. Während einer persistenten Infektion mit LCMV-Docile war die Replikation in den CD169+ Makrophagen der Milz bei Anwesenheit Virus-spezifischer Antikörper essentiell für die Vorbereitung der CD8+ T-Zellen, was zur Beseitung des Virus führte. Parallel zu spezifischen Antikörpern inhibierten CD8+ T-Gedächtnis-Zellen die Virus-Replikation in CD169+ Makrophagen und die systemische IFN-I-Produktion und schafften es nicht eine effective CD8+ T-Zell-Antwort aufzubauen, was in der Persistenz des Virus resultierte. Diese Untersuchung erklärt die Mechanismen der Immun-Aktivierung und des Immun-Schutzes bei Anwesenheit von Virus-spezifischen Antikörpern bei viralen Zweit-Infektionen. Insgesamt kann man aus diesen beiden Studien schlussfolgern, dass CD169+ Makrophagen signifikante Rollen für die Induzierung einer starken antiviralen angeborenen und adaptiven Immunantwort bei viralen Erst- und Zweit-Infektionen einnehmen.

Vorschau

Teilen und Zitieren

Zitierform:

Duhan, Vikas: Crosstalk between Splenic CD169+ Macrophages and Adaptive Immune System. 2017.

Rechte

Nutzung und Vervielfältigung:
Alle Rechte vorbehalten

Export