Regulation of Staphylococcus aureus infection of macrophages by CD44 and acid sphingomyelinase
Staphylococcus aureus spielt eine wichtige Rolle bei Sepsis, Pneumonie und Wundinfektionen. Saure Sphingomyelinase (Englisch:acid sphingomyelinase, kurz Asm)-defiziente Mäuse sind sehr anfällig für pulmonale S. aureus Infektionen. Diese Arbeit identifiziert CD44 als neuen Rezeptor für S. aureus in Makrophagen. Die Aktivierung von CD44 durch S. aureus stimuliert die saure Sphingomyelinase, was zur Freisetzung von Ceramid, dem Clustering von CD44 in Ceramid-reichen Membranplattformen, der CD44/Asm-abhängigen Aktivierung von GTPasen aus der Familie der Rho-GTPasen, der Translokation von Phospho-Ezrin/Radixin/Moexin zur Plasmamembran und zu einer schnellen Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts mit kortikaler Aktin-Polymerisation führt. Genetische Defizienz für CD44 oder für Asm unterbindet diese Ereignisse und vermindert dadurch die Internalisierung von S. arueus durch Makrophagen um ca. 60 – 80 %. Asm-defiziente Makrophagen weisen darüber hinaus eine verminderte Fusion von Phagosomen mit Lysosomen auf, was die intrazelluläre Tötung von S. aureus in den Markophagen verhindert. Dies ermöglicht die Vermehrung der internalisierten Pathogene und dadurch die Ausbildung einer schweren Pneumonie. Folglich spielt der CD44-Asm-Ceramid-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Infektion von Makrophagen mit S. aureus.
Staphylococcus aureus plays an important role in sepsis, pneumonia, and wound infections. Acid sphingomyelinase (Asm)-deficient mice are highly susceptible to pulmonary S. aureus infections. We identified CD44 as a novel receptor for S. aureus in macrophages. CD44 activation by S. aureus stimulates Asm, resulting in the release of ceramide, the clustering of CD44 in ceramide-enriched membrane platforms, CD44/Asm-dependent activation of Rho family GTPases, the translocation of phospho-ezrin/radixin/moesin to the plasma membrane, and the rapid rearrangement of the actin cytoskeleton with cortical actin polymerization. Genetic deficiency of CD44 or Asm abrogates these signaling events and thereby reduces the internalization of S. aureus by macrophages by approximately 60% to 80%. Asm-deficient macrophages also exhibit reduced the fusion of phagosomes with lysosomes, which prevents intracellular killing of S. aureus in macrophages and thereby allows internalized pathogens to replicate and cause severe pneumonia. Thus, the CD44-Asm-ceramide system plays an important role in the infection of macrophages with S. aureus.
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