Evaluierung verschiedener Synthesestrategien zur Festphasensynthese des Lipodepsipeptides Syringomycin E
Im Rahmen dieser Dissertation wurden Synthesewege zur Darstellung von linearen und zyklischen Derivaten des antimikrobiellen Lipodepsipeptids Syringomycin E evaluiert. Die Synthesestrategien basierten auf einer Fmoc-SPPS-Strategie mit Verwendung säurelabiler Seitenkettenschutzgruppen, einer Abspaltung vom Harz unter Erhalt der Schutzgruppe und – zur Synthese der zyklischen Derivate – anschließender Zyklisierung in Lösung.
Um diese Ziele zu erreichen, wurden zuerst Synthesen der geschützten, nicht-kanonischen Aminosäurederivaten durchgeführt. So wurde sowohl ein Fmoc-L-Dab(Boc)-OH-als auch Fmoc-D-Dab(Boc)-OH und ein Fmoc-L-threo-β-HyAsp(OBzl, TBDMS)-OH-Synthesebaustein hergestellt. Die Darstellung der Aminosäure Z-Dhb erfolgte am Harz mittels einer Eliminierung von Thr mit Cu(I)Cl und EDC. Neben der Fettsäure Dodecansäure wurden ebenfalls Derivate mit einer 3-Hydroxydodecansäure für die Synthese von Derivaten eingesetzt. Hierzu wurde die Hydroxylgruppe als Silylether geschützt. Die linearen Peptide waren durch eine Standard-SPPS-Strategie zugänglich. Zur Darstellung zyklischer Derivaten wurden drei unterschiedliche Strategien evaluiert: 1) eine Macrolactonisierungsstragie, 2) eine intramolekulare Ser/Thr-Ligation und 3) eine Macrolactamisierung. Diese Studien zeigten, dass zyklische Derivate von Syringomycin E mittels einer Steglich-Macrolactonisierung erhalten werden können.
The aim of this PhD-work was the evaluation of synthesis strategies for the generation of linear and cyclic derivatives of the antimicrobial lipodepsipeptide Syringomycin E. To this end, a Fmoc-based SPPS approach was used that relied on acid labile sidechain protecting groups, a cleavage from the resin without deprotection of the sidechain functionalities and – in the case of the cyclic derivatives – a subsequent cyclization in solution.
To perform the SPPS, a set of suitable protected non-canonical amino acid building blocks were synthesized. Along these lines, a Fmoc-L-Dab(Boc)-OH as well as a Fmoc-D-Dab(Boc)-OH and a Fmoc-L-threo--ß-HyAsp(OBzl,TBDMS)-OH derivative were generated. The amino acid Z-Dhb was synthesized on solid support via an elimination of Thr by using Cu(I)Cl and EDC. Besides derivatives with the nonsubstituted fatty acid dodecanoic acid, also 3-hydroxydodecanoic acid derivatives were synthesized; to this end, a TBDMS-protected 3-hydroxydodecanoic acid was employed in SPPS. The linear peptides were accessable via a standard SPPS protocol. For synthesis of the cyclized derivatives, three different synthesis strategies were evaluated: 1) a macrolactonisation approach, 2) an intramolecular Ser/Thr-ligation and 3) a macrolactamization strategy. These studies demonstrated that cyclized Syringomycin E analogues can be generated via a Steglich-type macrolactonization approach.
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